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Ano: 2003  Vol. 7   Num. 1  - Jan/Mar Print:
Case Report
O Uso da Mitomicina-c no Tratamento Endoscópico de Estenoses Supraglóticas
Mitomycin-c in the Endoscopic Treatment of Laringeal Stenosis
Author(s):
Luiz Ubirajara Sennes*, Robinson Koji Tsuji**, Rui Imamura***, Domingos Hiroshi Tsuji****.
Palavras-chave:
mitomicina-c, estenose laríngea, microcirurgia laríngea, laringoscopia de suspensão.
Resumo:

Introdução: A mitomicina-c tem sido utilizada como droga coadjuvante no tratamento endoscópico de estenoses laríngeas. Trata-se de um agente antineoplásico alquilante com ação intracelular que inibe a divisão celular, a síntese protéica e a proliferação de fibroblastos. Desse modo, age sobre o processo de cicatrização, tornando-o menos intenso. Objetivo: Descrever dois casos de estenoses laríngeas supraglóticas que receberam tratamento cirúrgico endoscópico com laser de CO2 e aplicação de mitomicina-c na concentração de 0,4 mg/ml durante 4 minutos. Relatos: CASO 1, paciente de 50 anos do sexo masculino, portador de estenose supraglótica após ingestão de soda cáustica. Apresentava-se traqueostomizado com duas tentativas de tratamento cirúrgico prévio sem sucesso. CASO 2, paciente de 46 anos do sexo masculino, portador de estenose supraglótica e traqueostomia devido a seqüelas de pênfigo bolhoso. Ambos foram submetidos a tratamento cirúrgico endoscópico com laser de CO2 e aplicação de mitomicina-c tópica, apresentando bom resultado pós-operatório com mínima re-estenose, podendo ser decanulados e sem outras complicações. Conclusões: Nossos resultados são compatíveis com aqueles obtidos por outros autores e, apesar de serem necessários mais estudos, há fortes evidências de que a mitomicina-c é eficaz e segura como adjuvante no tratamento de estenoses laríngeas.

INTRODUÇÃO

A estenose laríngea constitui um problema de difícil resolução na área do otorrinolaringologista, apresentando elevadas taxas de recidiva a despeito dos avanços no seu manejo cirúrgico. Pode ser congênita ou adquirida e é classificada em glótica, supraglótica e subglótica. A lesão pela intubação orotraqueal prolongada é a causa mais comum de estenose laríngea, acometendo principalmente a região subglótica nas crianças (1,2) e a região posterior da glote em adultos (3). O trauma externo com fraturas de cartilagens da laringe pode levar a estenoses axiais complexas.

As estenoses supraglóticas geralmente decorrem de ingestão de cáusticos ou de infecções crônicas (granulomatosas). O tratamento cirúrgico das estenoses pode ser realizado por via externa ou endoscópica.

Contudo, a presença de estenose circunferencial com mais de 1 cm de extensão vertical, laringomalácia, perda de cartilagem, estenose posterior com fixação de aritenóides e estenose laríngea devido a infecção bacteriana constitui sinal de mau prognóstico para cirurgia endoscópica.

Nesses casos, cirurgias por via externa proporcionam melhores resultados (4). Entretanto, a introdução do laser de CO2 nas técnicas endoscópicas (5,6) tem proporcionado melhores resultados, pois permite cirurgias mais extensas com boa hemostasia e pouca lesão tecidual, propiciando menor reação cicatricial. Ainda assim, a taxa de sucesso varia entre 44% e 66% dependendo do autor, da metodologia aplicada e do tipo de estenose.

O uso de moldes de silicone pode melhorar ainda mais os resultados (4). A despeito da ampliação da via aérea com mínima lesão de mucosa e do uso de moldes endolaríngeos, o processo cicatricial sempre leva a algum grau de reestenose, comprometendo o resultado final.

Dessa forma, a modulação do processo de cicatrização representa o fator de maior impacto no sucesso do tratamento cirúrgico das estenoses. Várias drogas foram testadas com este objetivo, como esteróides e o 5-fluouracil (7,8), porém uma droga anti-neoplásica chamada mitomicina-c tem apresentado os resultados mais promissores.

Usada desde 1963 pelos oftalmologistas no tratamento cirúrgico de pterigium e glaucoma, foi utilizada em modelos animais e também em pacientes com estenose laríngea com bons resultados (9- 14). O objetivo deste trabalho é descrever a técnica de aplicação da mitomicina-c no tratamento cirúrgico da estenose laríngea e apresentar dois pacientes portadores de estenose supraglótica submetidos a cirurgia endoscópica em nosso serviço, com o uso de laser de CO2, seguido da aplicação tópica de mitomicina-c.

CASUÍSTICA E MÉTODO

Foram avaliados dois pacientes portadores de estenose supraglótica atendidos no ambulatório da Divisão de Clínica Otorrinolaringológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

A avaliação pré-operatória consistiu de exame otorrinolaringológico completo, videolaringoscopia e tomografia computadorizada da laringe. Ambos foram submetidos à cirurgia para correção de estenose laríngea por técnica endoscópica com uso de laser de CO2 sob anestesia geral, com ventilação através da traqueostomia. A mitomicina-c foi aplicada logo após o procedimento cirúrgico na concentração de 0,4 mg/ml por 4 minutos.

O preparo da solução foi realizado diluindo-se o conteúdo de um frasco ampola (que contém 5 mg de mitomicina-c sob a forma de pó liofilizado e, como ingrediente inativo, o manitol) em 12 ml de água destilada. Deve ser armazenado em temperatura ambiente e protegido da luz para manter a sua estabilidade.

Se diluído em água destilada apresenta maior tempo de estabilidade.

Para a aplicação foi utilizado um pequeno fragmento de algodão de 5 mm de diâmetro preso à ponta de uma pinça de apreensão longa umedecido na solução de mitomicina-c e mantido em contato com área cruenta da região operada por 4 minutos.

Após, a superfície foi ‘lavada’ com algodão umedecido em solução fisiológica por 3 a 4 vezes, removendo- se possíveis restos da droga no local de aplicação. No pós-operatório foi utilizado antibioticoterapia, medicação anti-refluxo gastro-esofágico (bromoprida e ranitidina) e corticoterapia inalatória por 30 dias após a cirurgia.

Os pacientes foram acompanhados por 10 meses sendo reavaliados clinicamente e por videolaringoscopia.

RELATO DE CASOS

Caso I.

C.M., masculino, 50 anos, médico, portador de estenose supraglótica e esofágica após ingestão de soda cáustica há 15 anos, tendo sido realizado faringoplastia há 14 anos.

Evoluiu com quadro de dispnéia progressiva e há um ano apresentou obstrução grave das vias aéreas superiores necessitando de cricotireoidostomia de emergência, seguido de traqueostomia em março de 2000.

Foi submetido a duas cirurgias endoscópicas por técnica radiada com laser de CO2 para correção da estenose laríngea em julho e dezembro de 2000, com re-estenose progressiva, retornando ao padrão pré-operatório após 3 meses (Figura 1). Em março de 2001, o paciente foi submetido à nova intervenção cirúrgica, sendo utilizada a mesma técnica cirúrgica complementada com aplicação de mitomicina-c. O paciente apresentou melhora da dispnéia, sendo decanulado no quarto mês pós-operatório, evoluindo sem re-estenose, com fenda ampla de bom aspecto após 10 meses de seguimento (Figura 2). Caso II J.B.P.S., 46 anos, masculino, portador de pênfigo bolhoso diagnosticado há aproximadamente 20 anos.

Em 1992, iniciou acometimento de vias aéreas superiores com obstrução nasal por formação de sinéquias nasais que foram liberadas por cirurgia. Em 1995, iniciou quadro de rouquidão com dispnéia progressiva, sensação de corpo estranho na garganta e tosse com eliminação de crostas.

Neste mesmo ano evoluiu para obstrução de vias aéreas superiores por estenose laríngea sendo submetido a traqueostomia em outro serviço. Em 1996, procurou nosso serviço, onde foi observada a presença de sinéquias em região interaritenóidea, sendo mantido em tratamento clínico com metrotexate e meticorten.

Em 1998, houve nova exarcebação da doença com progressão para estenose supraglótica quase total com presença de pequeno orifício puntiforme (Figura 3). Em março de 2001, após estabilização do quadro de base, foi submetido a tratamento cirúrgico endoscópico e mitomicina-c.

Utilizou-se a técnica de incisões radiadas com laser de CO2 (Figura 4) seguido de aplicação de mitomicina-c nas áreas cruentas da cirurgia (Figura 5).

Num seguimento pós-operatório de 10 meses, o paciente foi decanulado e evoluiu com melhora da disfonia, fenda ampla e leve sinéquia posterior (Figuras 6 e 7).















DISCUSSÃO

A mitomicina-c é um antibiótico isolado da bactéria Streptomyces caespitosus e tem sido utilizado como agente antineoplásico no tratamento de alguns tipos de tumores malignos. É ativada intracelularmente através da ação de redutases que formam um agente alquilante bifuncional ou trifuncional, que estabelece ligação cruzada com o DNA, inibindo a sua síntese e, em menor grau, a síntese de RNA. Desse modo, a mitomicina-c inibe a divisão celular, a síntese protéica e a proliferação de fibroblastos, agindo sobre o processo de cicatrização, tornando-o menos intenso (15).

Estas propriedades despertaram o interesse dos pesquisadores para o seu uso em procedimentos nos quais o processo cicatricial intenso poderia prejudicar o resultado final. No tratamento de estenoses, o processo de cicatrização sempre leva a algum grau de re-estenose. Assim, a modulação desse processo contribui de forma substancial para o sucesso do tratamento. KHAW et al. (1993) estudaram o comportamento de uma cultura de fibroblastos expostos à mitomicina-c e ao 5-fluouracil.

Estes autores observaram que o efeito antiproliferativo da mitomicina-c é prolongado e persiste por até 30 dias após o seu uso, período muito maior que o do 5-fluouracil (16).

Este tempo maior de duração é desejável no tratamento da estenose laríngea por se tratar de uma região de difícil acesso, que impossibilita aplicações repetidas da droga.

YAMAMOTO et al. (1990) observaram que em concentrações maiores que 0.08 mg/ml a mitomicina-c inibe 90% da proliferação in vitro de fibroblastos e, acima de 0,01mg/ml, possui efeito permanente (17). KUNITOMO e MORI (1963) descreveram pela primeira vez o uso da mitomicina-c em cirurgias oftalmológicas para o tratamento de pterigium, como modulador do processo de cicatrização (18). CHEN (1985) descreveu o seu uso para prevenir re-estenoses em cirurgias de glaucoma, sendo este uso consagrado por vários outros autores e amplamente utilizado pelos oftalmologistas nos dias de hoje na concentração de 0,4mg/ml (19). CORREA et al. (1999) descreveram um modelo animal para o uso da mitomicina-c no tratamento de estenoses subglóticas, mostrando melhor resultado pós-operatório com o uso desta droga quando comparado com o grupo controle (20). RAHBAR et al. (2000) utilizaram a mitomicina-c no tratamento de 15 pacientes com estenose laríngea de diversas etiologias (pós entubação, trauma, granulomatose de Wegener, congênita e idiopática).

Em sua amostra havia pacientes com estenoses glóticas, supraglóticas e subglóticas e com graus variados de severidade. Esses autores obtiveram alto índice de sucesso (93%), como melhora da permeabilidade da via aérea e resolução dos sintomas préoperatórios, em todos os tipos de estenose e graus de severidade, mesmo nos casos considerados como de mau prognóstico (12,13). WARD et al. (1998) obtiveram sucesso em 5 pacientes pediátricos que apresentavam re-estenose após reconstrução laríngea.

Eram casos de difícil tratamento, que haviam sido submetidos a várias intervenções cirúrgicas endoscópicas com recidiva após alguns meses. Após o tratamento endoscópico com aplicação de mitomicina-c na concentração de 0,1 mg/ml, todos foram decanulados (10). Os nossos dois pacientes apresentavam estenose supraglótica importante e insuficiência respiratória obstrutiva com dependência de traquestomia. Eram pacientes com mau prognóstico, pois apresentavam estenose circunferencial, sendo que um deles já havia sido submetido a duas intervenções cirúrgicas anteriores com recidiva.

Após secção radiada com laser de CO2 foi aplicada a mitomicina-c na concentração de 0,4 mg/ml por 4 minutos. Os pacientes evoluíram com bom resultado pósoperatório, apresentando fenda ampla, sem dispnéia, sendo decanulados e evoluindo sem re-estenose. Não houve nenhuma complicação decorrente do uso da mitomicina-c, o que é compatível com a literatura, que a descreve como uma droga segura no tratamento das estenoses laríngeas. Na área otorrinolaringológica, a mitomicina-c também tem sido utilizada em dacriocistorrinostomia e em cirurgias nasossinusais. KAO et al. (1996) utilizaram a mitomicina-c na concentração de 0,2 mg/ml após dacriocistorrinostomia e encontraram melhor resultado cirúrgico em comparação com o grupo controle (21). INGRAMS et al. (1998) estudaram em modelo animal o uso da mitomicinac em cirurgias nasossinusais e constataram que a aplicação da droga em concentrações superiores a 0,4 mg/ml diminui a velocidade de fechamento de antrostomias, sem provocar lesão permanente de células ciliadas (22).

Desse modo, a mitomicina-c também poderia ser utilizada em cirurgias endoscópicas funcionais de seios paranasais. Apesar das fortes evidências de que seja uma droga promissora no tratamento de estenoses laríngeas, ainda é necessário que sejam realizados estudos prospectivos com amostras maiores, com grupo controle e com maior tempo de seguimento para conclusões definitivas. Além disso, ainda não foram definidos a concentração e o tempo de aplicação ideal da mitomicina-c em estenoses laríngeas. Estabelecer a menor dose efetiva e com o menor risco de efeitos colaterais é importante para aumentar a eficiência e segurança no tratamento.

CONCLUSÃO

Na estenose laríngea supraglótica, a aplicação de mitomicina-c na concentração de 0,4 mg/ml por 4 minutos após a cirurgia endoscópica com laser de CO2 (técnica radiada), reduziu a tendência da re-estenose. A mitomicina-c mostrou-se uma droga promissora como tratamento complementar ao cirúrgico nos casos de estenoses laríngeas, podendo aumentar o índice de sucesso. Apesar disso, estudos comparativos e controlados ainda são necessários para definição de sua eficácia (concentração e tempo de aplicação) e segurança nesses procedimentos.

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* Professor Associado da Disciplina de Otorrinolaringologia da FMUSP.
** Médico Residente da Divisão de Clínica Otorrinolaringológica do Hospital das Clínicas da FMUSP.
*** Médico Assistente da Divisão de Clínica Otorrinolaringológica do Hospital das Clínicas da FMUSP.
**** Professor Livre Docente e Médico Assistente da Divisão de Clínica Otorrinolaringológica do Hospital das Clínicas da FMUSP.

Trabalho apresentado no II Congresso de Otorrinolaringologia da Universidade de São Paulo, em São Paulo, no período de 22 a 24 de novembro de 2001.
Trabalho realizado na Divisão de Clínica Otorrinolaringológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Endereço para correspondência: Dr. Robinson Koji Tsuji – Rua Nossa Sra da Lapa, 232 / 1103 – CEP: 05072-000 – São Paulo / SP – Telefone: (11) 3644-0228 – E-mail:
rktsuji@bol.com.br
Artigo recebido em em 11 de junho de 2002. Artigo aceito com modificações em 2 de dezembro de 2002.
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