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Ano: 2003  Vol. 7   Num. 2  - Abr/Jun Print:
Original Article
Infecções do Trato Respiratório: Principais Agentes Bacterianos e Padrões de Resistência. Dados Brasileiros do Estudo Internacional PROTEKT
Respiratory Tract Infections: Major Bacterial Pathogens and Patterns of Resistance. Brazilian Results from PROTEKT Surveillance Study
Author(s):
Caio Mendes*, André Hsiung**, Christine Dencer***, David Felmingham****, Flávia Rossi*****, Adília Jane Alcântara Segura******, Cássia Maria Zoccoli******, Hélio Sader********, Igor Mimica*********.
Palavras-chave:
trato respiratório, resistência a antimicrobianos, principais microrganismos.
Resumo:

Introdução: As infecções do trato respiratório (ITR) são responsáveis por significativa morbidade e mortalidade. Devido a sua diversificada etiologia e dificuldades diagnósticas, muitas vezes, o tratamento destas infecções é iniciado empiricamente. Objetivo: Avaliar, no Brasil, os principais patógenos envolvidos em ITR adquiridas na comunidade e seus padrões de resistência aos antimicrobianos (estudo PROTEKT). Material e Métodos: Foram avaliados 960 isolados bacterianos provenientes de pacientes com ITR da comunidade. Resultados: Das 260 amostras de S. pneumoniae analisadas, houve resistência à penicilina G em 33,8% (8% de resistência total) e aos macrolídeos testados em 6,5%. Todas as amostras de S. pneumoniae foram sensíveis a £ 1.0 mg/µL de telitromicina. Entre as 273 amostras de H. influenzae, 11% eram produtoras de b-lactamase e foi observada alta taxa de resistência frente à sulfatrimetoprim (I+R=41%). Todas estas cepas apresentaram MIC £ 4.0 mg/µL para telitromicina. Nas amostras de M. catarrhalis (n=71), 98,6% eram produtoras de b-lactamase e todas foram sensíveis à telitromicina. Todas as amostras de S. pyogenes analisadas (n=145) foram sensíveis à penicilina. Foi observada resistência aos macrolídeos em 5,5% dos casos. Estas amostras apresentaram MIC90 de 0,015 mg/µL para telitromicina. Entre as 211 amostras de S. aureus, a telitromicina foi ativa em 97,2% das amostras que eram sensíveis à oxacilina. Conclusão: Este estudo mostra a prevalência durante os anos de 1999 a 2000, no Brasil, dos principais microrganismos causadores de ITR da comunidade e seus padrões de resistência aos antimicrobianos. Telitromicina, o primeiro ketolídeo a ser aprovado para uso clínico, tem excelente atividade in vitro contra os patógenos estudados.

INTRODUÇÃO

As infecções do trato respiratório (ITR) em nosso meio, além de muito comuns, são responsáveis por significativa morbidade e mortalidade. Devido a sua diversificada etiologia e também ao tempo necessário para se estabelecer um diagnóstico microbiológico preciso, muitas vezes, o tratamento destas infecções é iniciado empiricamente. Apesar de não haver dados oficiais, sem dúvida, as infecções do trato respiratório inferior (ITRI) estão entre as principais causas de morte em nosso país.

Por outro lado, as infecções do trato respiratório superior (ITRS), como as sinusites, amigdalites, faringites e otites, apesar de geralmente mais benignas, são também freqüentes e uma comum de desconforto e de inatividade do paciente, podendo levar a complicações mais sérias se não tratadas de modo adequado.

Portanto, as ITR têm importante papel e significativo impacto sócio-econômico. O aumento da resistência aos antimicrobianos entre os microrganismos mais freqüentemente envolvidos em infecções comunitárias do trato respiratório, aqui se destacando o Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis, é um grande problema em nível mundial e parece estar aumentando significativamente na América Latina, inclusive no Brasil.

O grau de resistência varia de acordo com a região geográfica, tendo também importante papel a densidade populacional da região e as condições climáticas. Algumas bactérias são causa freqüente de infec- ções do trato respiratório. Entre elas, destacam-se Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes (Streptococcus b hemolítico do grupo A) e Staphylococcus aureus.

Outros microrganismos podem estar envolvidos, porém menos freqüentemente, como, por exemplo, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae e Legionella spp. Estudos nacionais e internacionais, de vigilância de resistência aos antimicrobianos, bem como dados de resultados de antibiogramas de rotina, têm mostrado que o nível de resistência destas bactérias frente a diversos agentes antimicrobianos tem aumentado nos últimos anos (1,2).

Este aumento de resistência, de modo geral, é global, sendo que, em determinadas regiões ou países, é muito significativo e preocupante. Assim, a resistência aos antibióticos b-lactâmicos em S. pneumoniae, H. influenzae e M. catarrhalis está numa escala crescente em praticamente todos os países.

Resistência aos antimicrobianos do grupo macrolídeos/lincosaminas/ estreptograminas também está atingindo níveis bastante preocupantes nas bactérias Gram-positivas, fato que pode estar ligado ao maior consumo de novos antimicrobianos macrolídeos (3).

Embora este problema de aumento de resistência entre os principais patógenos responsáveis por infecções do trato respiratório não seja recente, pode-se ter, num futuro bem próximo, um impacto clínico bastante preocupante, com cada vez mais respostas terapêuticas inadequadas (4,5) . Observa-se, ainda, que alguns microrganismos apresentam maior facilidade e capacidade de desenvolver diversos mecanismos de resistência, como, por exemplo, o S. pneumoniae. Cepas de S. pneumoniae, H. influenzae e M. catarrhalis resistentes à penicilina estão sendo isoladas com freqüência cada vez maior em muitos países (1). Resistência aos macrolídeos está também presente em S. pneumoniae e S. pyogenes e alguns estudos têm mostrado que, em algumas regiões, a taxa de pneumococos resistentes aos macrolídeos excede as taxas de resistência à penicilina (6,7) . O tratamento das ITR adquiridas na comunidade geralmente é empírico.

Este fato se deve a diversos fatores, entre eles a não solicitação por parte do clínico de exames laboratoriais, ou mesmo à impossibilidade de realização em inúmeras regiões, especialmente aqui no Brasil, de exames microbiológicos para o diagnóstico etiológico da infecção. Um aspecto de fundamental importância para a maior probabilidade de sucesso dos tratamentos empíricos é o conhecimento por parte dos médicos da prevalência, em determinada região geográfica, dos microrganismos responsáveis por ITR e seus padrões de resistência aos antimicrobianos, além das novas opções terapêuticas. Daí a necessidade e importância de estudos de vigilância de resistência a antimicrobianos que tenham amostragem representativa de diversas regiões geográficas do mesmo país. É fundamental que as informações geradas nestes estudos sejam confiáveis, representativas de diversas regi ões e atualizadas. A escolha correta e mais apropriada dos antimicrobianos é, sem dúvida, grande desafio aos médicos. A seleção da droga mais conveniente torna-se complexa tanto pela dificuldade de se estabelecer a correta etiologia da infecção, como pelo fato de a resistência destes microrganismos aos diversos antimicrobianos ser cada vez mais freqüente.

Diversos fatores devem ser considerados na escolha do antimicrobiano mais adequado. Entre eles, a possibilidade de uma infecção por cepa resistente, o espectro de atividade antimicrobiana frente a essa poss ível cepa, a possibilidade do antimicrobiano escolhido selecionar resistência ou até mesmo induzir resistência cruzada, além de diversos outros. Cada vez mais, há risco de comprometimento do tratamento devido ao aumento da prevalência de resistência aos mais diversos antimicrobianos.

A exposição de determinados microrganismos a antimicrobianos pode, em algumas situa- ções, favorecer o desenvolvimento de amostras resistentes que apresentam maior facilidade de disseminação clonal. Portanto, estratégias de uso de antimicrobianos e desenvolvimento de novas drogas que não selecionem resistência são fundamentais para assegurar maior eficácia nos tratamentos. Todos estes fatores levaram ao desenvolvimento de uma nova família de agentes antimicrobianos, os assim chamados ketolídeos, os quais têm demonstrado eficácia clínica frente à grande variedade de microrganismos respons áveis por ITR adquiridas na comunidade, além de serem eficazes contra inúmeras cepas resistentes e pouco indutores de resistência (8). Desta forma, mapeou-se de modo mais detalhado os principais patógenos envolvidos em ITR em nosso meio, caracterizando também seus padrões de resistência aos antimicrobianos, através do estudo denominado PROTEKT (Prospective Resistant Organism Tracking for the Ketolide Telitromycin). Trata-se de um estudo de vigilância de resistência a diversos antimicrobianos, iniciado em 1999, com o objetivo de estudar os principais microrganismos causadores de ITR da comunidade, com avaliação da atividade do novo antimicrobiano ketolídeo, denominado telitromicina.

MATERIAIS E MÉTODOS

1. Estudo PROTEKT – Dados Brasileiros

Neste estudo desenvolvido no Brasil, durante os anos de 1999 e 2000, isolados bacterianos únicos, provenientes de ITR de pacientes da comunidade, foram avaliados frente a diversos antimicrobianos. Foram selecionados seis centros brasileiros para participar deste estudo: quatro localizados na cidade de São Paulo, um em Florianópolis e um em Brasília.

2. Amostras bacterianas

No total, foram analisadas 960 amostras bacterianas, assim distribuídas: 260 amostras de Streptococcus pneumoniae, 273 amostras de Haemophilus influenzae, 71 amostras de Moraxella catarrhalis, 211 amostras de Staphylococcus aureus e 145 amostras de Streptococcus pyogenes.

3. Materiais clínicos

Os isolados bacterianos eram únicos, provenientes de pacientes com ITR, como por exemplo: sinusite aguda ou crônica, otite média aguda ou crônica, amigdalite, faringite, bronquite aguda ou crônica, pneumonia, entre outras. Amostras de pacientes hospitalizados eram validadas somente se fossem coletadas em até 48 horas após a data da internação. Os principais materiais clínicos analisados foram: sangue, escarro, lavado broncoalveolar e secre- ção da orelha média.

4. Processamento laboratorial

Após o isolamento dos microrganismos em meios de cultura adequados, procedia-se a sua identificação, usandose metodologias padronizadas pela Sociedade Americana de Microbiologia. As cepas de interesse eram então repicadas em meio de preservação e congeladas a -70oC, até serem enviadas para o Laboratório Central de Referência (GR Micro, Ltd, London, UK), que realizava as determinações das concentrações inibitórias mínimas (MICs) frente a diversos antimicrobianos previamente selecionados. A determinação dos MICS foi realizada pela metodologia de microdiluição em placas (Sensititre System, Trek Diagnostics), usando-se inóculo de 5x104 UFC/mL em 100 µL de meio de cultura.

5. Antimicrobianos testados

Os antimicrobianos avaliados neste estudo foram: a - Para microrganismos Gram-positivos:penicilina, amoxicilina/clavulanato, eritromicina, claritromicina, azitromicina, telitromicina, teicoplanina, vancomicina, levofloxacina, tetraciclina, linezolida e sulfatrimetoprim. b - Para microrganismos Gram-negativos: ampicilina, amoxicilina/clavulanato, claritromicina, azitromicina, telitromicina, levofloxacina, tetraciclina e sulfatrimetoprim. Os resultados foram analisados e interpretados de acordo com as normas padronizadas pelo National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) (9). No caso da telitromicina, os “breakpoints” para categorização dos microrganismos em sensíveis ou resistentes ainda não estão aprovados pelo NCCLS e, deste modo, os resultados do estudo frente a este antimicrobiano foram relatados como MIC50 e MIC90, sendo utilizados os padrões estabelecidos em estudos prévios (10). Neste estudo, também foi determinada a porcentagem de produção de b-lactamase em amostras de Moraxella catarrhalis e Haemophilus influenzae, através da metodologia da cefalosporina cromogênica (Nitrocefin, Unipath Ltd, Basingstoke, UK). Todas as amostras de S. pneumoniae que se mostraram resistentes aos macrolídeos foram testadas por metodologia de PCR (11) para se verificar a presença do gene erm (A), subclasse gene erm (A), subclasse gene erm (A) TR, gene erm (B), gene erm (C) e gene mef (A). Metodologia similar foi também empregada para a detecção destes genes nas amostras de S. pyogenes.

RESULTADOS

Streptococcus pneumoniae Nas 260 amostras analisadas, detectou-se resistência à penicilina (resistência total + resistência intermediária) em 33,8% das amostras de S. pneumoniae, sendo que 8,0% das amostras apresentaram resistência total (MIC ³ 2,0 mg/µL). Adicionalmente, houve um certo grau de resistência ao sulfatrimetoprim (66,5% das amostras apresentaram resistência intermediária ou total). Foram observados diferentes padrões de resistência, em amostras de S. pneumoniae isoladas de diferentes centros/regiões do país, frente à penicilina e outras classes de antimicrobianos.

Na Tabela 1, observa-se as porcentagens de sensibilidade e resistência das 260 amostras de S. pneumoniae frente aos antimicrobianos testados. Na Figura 1, pode-se observar a incidência de resistência à penicilina nas três cidades brasileiras onde o estudo foi realizado. Houve, também, certo grau de resistência (6,5%) aos macrolídeos eritromicina, azitromicina e claritromicina. A resistência aos macrolídeos nas amostras de pneumococos foi mais freqüente nas cepas que apresentaram resistência intermediária (n=67) ou total à penicilina (n=21).

Como se pode observar na Figura 2, nas cepas de S. pneumoniae que apresentaram resistência intermediária ou total à penicilina se observa a maior incidência de resistência aos macrolídeos (14,8%). É importante salientar que todas as amostras de S.pneumoniae foram sensíveis à telitromicina, mesmo as cepas com resistência total à penicilina.

Das 17 amostras (6,5%) que apresentaram resistência à eritromicina, 11 apresentaram o mecanismo de resistência erm (B) e seis o mecanismo mef (A).

H. influenzae e M. catarrhalis

Em amostras de H. influenzae e M. catarrhalis, as taxas encontradas de produção de b-lactamase estão dentro do esperado, de acordo com outros estudos realizados no Brasil (12,13,14). Entre as 273 amostras de H. influenzae, 11% eram produtoras de b-lactamase e foi observada alta taxa de resistência frente à sulfatrimetoprim (35,5% de amostras resistentes e 5,5% de amostras com sensibilidade intermedi ária, como se pode observar na Tabela 2).

Todas as cepas apresentaram sensibilidade (100%) a amoxicilina/ clavulanato, azitromicina e levofloxacina. Telitromicina foi bastante potente, inibindo 99,3% das amostras. Foram detectadas apenas duas amostras de H. influenzae com resistência intermediária à telitromicina. Nas amostras de M. catarrhalis (n=71), a produção de b-lactamase foi detectada na quase totalidade das amostras (98,6%), o que coincide com os resultados de outros estudos realizados (12,13,14). Não foi observada resistência à telitromicina em nenhuma amostra de M. catarrhalis.

S. pyogenes

Todas as amostras analisadas (n=145) foram sensí- veis à penicilina, como mostra a Tabela 3.

Foi observada pequena resistência aos macrolídeos azitromicina e claritromicina em 5,5% dos casos, porém não houve resistência à telitromicina. A maior taxa de resistência foi observada frente à tetraciclina (24,8%). Entre as oito amostras resistentes aos macrolídeos, duas apresentavam mecanismo ermTR e seis apresentavam mecanismo mefA.

Staphylococcus aureus

Entre as 211 amostras de S. aureus, todas provenientes de pacientes da comunidade, 66 (31,3%) apresentaram resistência à oxacilina e 145 (68,7%) foram sensíveis à oxacilina. Apenas quatro amostras sensíveis à oxacilina foram resistentes à telitromicina.

Em contrapartida, 65 das 66 amostras resistentes à oxacilina também apresentaram resistência à telitromicina. Em todas as amostras analisadas de S. aureus, não foi observada resistência aos glicopeptídeos (vancomicina e teicoplanina) e linezolida.











DISCUSSÃO

Até a década de 70, as amostras de pneumococos isolados em infecções do trato respiratório eram praticamente uniformemente sensíveis aos antibióticos b- lactâmicos. A partir de então, o aumento de resistência à penicilina tem sido relatado em todo o mundo, sendo atualmente alarmante em determinadas regiões. Nas últimas duas décadas, tem sido observado no Brasil um aumento crescente de amostras de S. pneumoniae que apresentam resistência à penicilina.

Esta resistência deve-se principalmente a amostras com resistência intermedi ária do que com resistência total à penicilina. Quando se comparam estas taxas de resistência no Brasil com aquelas detectadas em outros países, verifica-se que ainda são bastante inferiores, porém com tendência constante de aumento, inclusive de amostras com resistência total à penicilina (2). Este estudo PROTEKT, foi verificada uma taxa de resistência (intermediária + total) de 33,8%, que sem dúvida alguma é um dado bastante alarmante em nosso meio.

Esta taxa de resistência foi superior à encontrada em outros estudos, tais como o de CRITCHLEY et al. que refere uma taxa de resistência intermediária de 19,9% e de resistência total de 2,9% em 448 isolados. No estudo de CRITCHLEY et al. (13), houve a inclusão de áreas geográficas distintas daquelas incluídas neste trabalho, tais como Rio de Janeiro e Porto Alegre.

Outro fato que pode ter levado a esta maior taxa de resistência é o pequeno número de amostras (n=20) coletadas em Brasília ou mesmo a origem das amostras dentro da cidade de São Paulo. Estes resultados aqui obtidos serão reavaliados na continuidade deste estudo (2002 e 2003), onde teremos uma maior amostragem e dados relacionados à faixa etária dos pacientes. Sendo o S. pneumoniae o principal patógeno das ITR e tendo-se em vista o aumento gradativo no número de amostras com resistência à penicilina, é essencial que a opção terapêutica seja por antimicrobianos que assegurem sua erradicação total. Os macrolídeos vêm sendo as drogas de escolha para o tratamento empírico das pneumonias adquiridas na comunidade. Porém, observa-se o aumento de cepas resistentes a este grupo de antimicrobianos, mais evidente em alguns países (15,16,17,18), fato que também já está ocorrendo aqui no Brasil.

As taxas de prevalência são extremamente variáveis entre os diversos países (19,20,21,22) (3 a 70%). A resistência aos antimicrobianos é maior na população pediátrica (22,24,25,26), particularmente em crianças com otite média recorrente (25,26), em creches (25,26) e em hospitais (27). A incidência de resistência aos macrolídeos é também maior entre as amostras de pneumococos resistentes à penicilina (15,16,17,18,28).

Os pneumococos eram inicialmente altamente sensíveis aos macrolídeos, apresentando MICs £ 0,12 mg/µL para eritromicina, claritromicina e azitromicina. Neste atual estudo, obtiveram-se os seguintes MICs90 para eritromicina, claritromicina e azitromicina: 0,06 mg/µL, 0,06 mg/µL e 0,12 mg/µL, respectivamente. Diversos trabalhos mostram que cepas de S. pneumoniae com altos níveis de resistência à penicilina e a macrolídeos são mais comumente detectadas onde o consumo destes antimicrobianos é mais intenso.

Por exemplo, a resistência aos macrolídeos é de 70% dos pneumococos no Japão e de 30% nos Estados Unidos, sendo bem inferior em outros países (1). Como pôde ser observado, neste estudo, houve resistência geral de 6,5% aos macrolídeos. Porém, foi nas cepas com resistência intermediária ou total à penicilina que a resistência aos macrolídeos foi maior (14,8%). Basicamente, existem dois padrões de resistência aos macrolídeos. Um deles é devido à presença do gene erm, o qual codifica para alta resistência aos macrolídeos, lincosamidas e estreptograminas (29). Estas amostras apresentam o fenótipo MLS.

O outro padrão de resistência ocorre devido ao gene mef, que codifica para uma bomba de efluxo de macrolídeos, não afetando lincosamidas ou estreptograminas. Sabe-se, também, que a exposição pré- via a estes antimicrobianos é fator de risco para aumento e perpetuação da resistência (20,22). Os pneumococos resistentes à eritromicina, seja qual for o mecanismo, são também resistentes à azitromicina, claritromicina e roxitromicina (19).

É importante salientar que na ocorrência de modificações ribossomais, haverá resistência aos macrolídeos, lincosamidas (clindamicina) e estreptograminas (fenótipo MLS), enquanto que alterações no efluxo afetam apenas os macrolídeos (fenótipo M) (29). Amostras de Streptococcus pneumoniae resistentes aos macrolídeos são geralmente resistentes aos antibi- óticos b-lactâmicos, bem como a outras classes de antimicrobianos (16,21).

Observa-se que a resistência aos macrolídeos está presente em menos de 5% das amostras de pneumococos sensíveis à penicilina (17,28), enquanto que essa taxa atinge até 50 a 70% nas amostras que apresentam alto nível de resistência à penicilina (16,18,21). Este dado tem grande valor prático, pois macrolídeos não devem ser administrados em infecções pneumocócicas causadas por amostras resistentes à penicilina, a não ser que os testes in vitro tenham mostrado sensibilidade a este grupo de antimicrobianos. Como se pode observar na Figura 3, a resistência aos macrolídeos é bastante variável de acordo com a região geográfica.

Neste estudo PROTEKT - dados brasileiros, observou-se que esta resistência global aos macrolídeos ainda é relativamente baixa em nosso país comparativamente com outros centros e ocorre fundamentalmente naquelas amostras resistentes à penicilina. Esta correlação entre resistência à penicilina e resistência aos macrolídeos não é a mesma em todos os países, porém é bastante claro que este problema é mais evidente nas amostras que apresentam MICs mais elevados para a penicilina (11). Uma outra alternativa para o tratamento de infecções por S. pneumoniae é o uso de novas fluoroquinolonas, com maior atividade antipneumococo. Esta é uma boa alternativa para o uso de b-lactâmicos ou macrolídeos no tratamento de ITR. Por outro lado, é importante lembrar que há relatos de amostras de S. pneumoniae resistentes a estas novas fluoroquinolonas, ainda em níveis baixos, porém crescentes (23,26). Embora estas fluoroquinolonas sejam uma alternativa terapêutica, seu uso não é indicado para o tratamento de infecções em crianças. Além disto, há relatos bem documentados que mostram a correlação entre o uso de novos macrolídeos com maior meia-vida, como a claritromicina e azitromicina, e maior resistência frente aos pneumococos.

Outro fato bem documentado é que o aumento da prescrição de macrolídeos é proporcional ao aumento da resistência a estes agentes em amostras de S. pneumoniae.

Observa-se, neste estudo, que a telitromicina (MIC90 = 0,015 mg/µL) foi quatro a oito vezes mais ativa que a claritromicina e azitromicina, que apresentaram respectivamente MICs90 de 0,06 mg/µL e 0,12 mg/µL. Os resultados deste estudo mostram que todas as amostras de S. pneumoniae, independentemente de sua resistência ou não à penicilina, foram sensíveis à telitromicina (100% de sensibilidade), seguidas de 99,6% de sensibilidade à levofloxacina e 99,2% de sensibilidade à amoxicilina/ clavulanato. Observa-se, também, que houve resistência acentuada nas amostras de S. pneumoniae a sulfatrimetoprim (46,1% de resistência) e à tetraciclina (14,2%).

Todas estas amostras foram sensíveis à telitromicina. Assim, com a introdução do uso de diversos agentes antimicrobianos, entre eles quinolonas de amplo espectro (gatifloxacina, moxifloxacina e gemifloxacina), a possibilidade de aumento de cepas resistentes de S. pneumoniae a este grupo de antimicrobianos é maior.

Pode-se, também, observar a ocorrência de cepas resistentes a quinolonas e sensíveis à penicilina, porém é necessário atentar para cepas que apresentam resistência múltipla, tanto às penicilinas quanto às quinolonas e aos macrolídeos, fato já documentado por outros autores (11).

De acordo com outros estudos, para melhor se controlar a emergência de amostras de S. pneumoniae resistentes à penicilina, seria importante haver restrição no uso de macrolídeos, sulfatrimetoprim e ciprofloxacina (3). Os resultados obtidos no estudo PROTEKT, dados brasileiros, revelam que a telitromicina mostra-se ativa in vitro frente à totalidade das amostras de S. pneumoniae estudadas, podendo vir a representar alternativa terapêutica importante no caso destas cepas se tornarem mais prevalentes. A análise dos resultados das amostras de H. influenzae (n=273) mostrou que 11% das cepas eram produtoras de b-lactamase, dados estes similares a outros estudos realizados no Brasil e América Latina (12,13,14).

A maioria destas cepas que são resistentes à amoxicilina, produzem uma b-lactamase TEM-1 mediada por plasmídios. A amoxicilina/ácido clavulânico, entretanto, mantém sua atividade frente a estas cepas, como se confirma neste estudo, onde todas as amostras de H. influenzae foram sensíveis a este antimicrobiano.

Os outros dois antimicrobianos que apresentaram excelentes resultados frente a este microrganismo foram azitromicina (100% de sensibilidade) e telitromicina (99,3% de sensibilidade).

A sensibilidade aos macrolídeos permanece ainda estável, sendo que a azitromicina é o mais ativo destes agentes in vitro. Tanto a telitromicina como os macrolídeos não são afetados pela produção de b-lactamase, portanto são bastante ativos frente às cepas produtoras desta enzima. A maior taxa de resistência foi obtida frente à sulfatrimetoprim (35,5%).

Sendo o H. influenzae um importante agente de ITR, tanto em adultos como em crianças, torna-se necessário que se tenha informações atualizadas sobre a sua resistência aos antimicrobianos de uso comum. Nas 71 amostras de Moraxella catarrhalis estudadas, foi detectada a produção de b-lactamase em 98,6% das amostras, dado este que confirma uma tendência mundial como mostra a Figura 4. Esta bactéria costuma estar envolvida em quadros de bronquite crônica, sinusites e outros quadros relacionados a ITR.

A telitromicina apresenta potente atividade frente a este microrganismo, independentemente de produção de b-lactamase. Os resultados de MIC90 da telitromicina (0,12 mg/µL), azitromicina (0,06 mg/µL) e claritromicina (0,25 mg/µL) foram comparáveis. A análise dos resultados obtidos frente às amostras de Streptococcus pyogenes analisadas (n=145) confirma alguns dados, como a sensibilidade total à penicilina (100%) e uma taxa reduzida de resistência aos macrolídeos (5,5%). Não houve resistência à telitromicina em todas as amostras analisadas, mesmo naquelas amostras resistentes aos macrolídeos (n=8), independentemente se o mecanismo envolvido era devido ao gene erm (duas amostras) ou ao gene mef (seis amostras).

A telitromicina mostrou excelente atividade, apresentando MIC90 de 0,015 mg/µL. Este microrganismo é um importante agente causador de ITRS, principalmente amigdalite, faringite e otite média.

As infecções causadas por esta bactéria necessitam ser tratadas adequadamente para se evitar complicações mais sérias. Até o momento, não há conhecimento de cepas resistentes à penicilina, que ainda é a droga de escolha no tratamento destas infecções.

A resistência à eritromicina tem aumentado rapidamente em algumas áreas geográficas, atingindo níveis de até 25% (22). Entre as amostras de S.

aureus estudadas (n=211), 31,3% foram representadas por amostras resistentes à oxacilina. Esta alta taxa de amostras com resistência à oxacilina não representa a realidade em nosso meio, mas pode ser explicada por vários motivos:

alguns centros eram hospitalares e apesar de serem pacientes ambulatoriais, alguns deles tinham passagens anteriores de internação.

Outro motivo é devido à diversidade dos materiais clínicos, pois grande parte das amostras era proveniente de pacientes com infecções crônicas, como, por exemplo, sinusites, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), otites, entre outras. Esta bactéria é causadora de infecções humanas importantes, porém é responsável por menos de 10% das ITR adquiridas na comunidade.

A maioria das cepas produz b-lactamase e a resistência a macrolídeos, lincosamidas e estreptograminas é estimada em torno de 20% das cepas (6). A telitromicina apresentou boa atividade frente às amostras sensíveis à oxacilina, com 97,2% de amostras sensíveis.

Porém, não apresentou atividade frente às amostras resistentes à oxacilina (98,5% de resistência). Tendo-se em vista os resultados obtidos neste estudo e também dados de outros estudos de vigilância de resistência, torna-se evidente que há necessidade de uso de novos antimicrobianos com atividade frente a patógenos Gram-positivos que sejam resistentes a agentes b-lactâmicos e/ou macrolídeos.

Outro aspecto a ser lembrado é que muitas dessas infecções por estes microrganismos ocorrem em crianças, onde há sempre preferência por medicamentos de uso oral. Além disso, em um grande número de países, há tendência ao uso de aminopenicilinas orais e cefalosporinas orais no tratamento de ITR, particularmente em crianças. Alguns trabalhos sugerem que o aumento da população bacteriana com padrão de maior resistência aos antimicrobianos é diretamente influenciado pela quantidade total do consumo destes antimicrobianos, e pela proporção de seu uso (8). Os resultados obtidos com a telitromicina mostram que este antimicrobiano tem potente atividade in vitro frente a alguns patógenos causadores de ITR, incluindo-se aqui Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, entre outros. De acordo com estes resultados, verifica-se que a telitromicina é altamente ativa frente às amostras de Streptococcus pneumoniae, incluindo-se aqui as cepas altamente resistentes à penicilina e também aquelas cepas resistentes aos macrolídeos.

Além disso, como se pôde observar, seu espectro de ação atinge plenamente as amostras de Streptococcus pyogenes, onde se detectou a ocorrência de 100% de sensibilidade, mesmo nas amostras que eram resistentes aos macrolídeos. Entretanto, a telitromicina apresenta pouca atividade frente a amostras de Staphylococcus aureus resistentes à oxacilina, tendo, porém, excelente atividade frente às amostras de S.

aureus sensíveis à oxacilina (97,2% de sensibilidade). Sua atividade frente aos cocos Gram-positivos é, em geral, superior à atividade dos macrolídeos.

A telitromicina apresenta excelente atividade frente às cepas de S. pneumoniae e S.

pyogenes portadoras dos genes erm ou mef e também frente às cepas de S.aureus sensíveis à oxacilina que expressam resistência induzida pelo gene erm. Além disso, demonstra baixo potencial de induzir ou selecionar resistência.

Com relação aos patógenos Gramnegativos, a telitromicina mostrou atividade semelhante à azitromicina. Os ketolídeos são definidos por sua estrutura química e suas atividades biológicas.

A telitromicina é o primeiro antimicrobiano ketolídeo que foi desenvolvido para proporcionar potente atividade frente a patógenos do trato respiratório, mesmo aqueles intracelulares.

Apresenta tamb ém ação frente a microrganismos resistentes aos agentes b- lactâmicos e/ou resistentes a macrolídeos/lincosamidas/ estreptograminas. Com relação aos cocos Gram-positivos, a telitromicina possui atividade in vitro e in vivo mais potente que os macrolídeos claritromicina e azitromicina. Este antimicrobiano mantém sua atividade frente a S. pneumoniae e S. pyogenes que apresentam o gene erm ou mef, que proporciona resistência aos macrolídeos. Apresenta, também, atividade contra S. aureus resistentes aos macrolídeos, devido a mecanismos induzíveis (MLSB) e contra Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis, independentemente de serem cepas produtoras de b- lactamase. A sua atividade in vitro frente a H. influenzae é bastante semelhante à da azitromicina, mas sua atividade in vivo é superior.

Apresenta atividade frente a Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae (8). Alguns estudos sugerem que a telitromicina apresenta atividade contra a S. pneumoniae mais potente do que qualquer macrolídeo ou outro antimicrobiano. Frente às cepas sensíveis à penicilina, a telitromicina apresentou potente atividade, com MIC90 de 0,015 mg/µL. Esta atividade foi equivalente à da claritromicina, que foi o macrolídeo mais ativo, sendo quatro vezes superior à atividade da azitromicina.

Outro fato bastante importante é que a atividade da telitromicina não foi afetada no caso de cepas com resistência intermediária ou total à penicilina. O MIC90 da telitromicina frente às cepas de S. pneumoniae resistentes à penicilina foi de 0,008 mg/µL, sendo, portanto bastante baixo (30). Algumas cepas de S. pneumoniae têm mostrado resistência aos macrolídeos, e esta resistência, geralmente, é devida a dois mecanismos: modificação do local do alvo (gene erm) e mecanismos de efluxo (gene mef). A telitromicina, em outros estudos, mostrou excelente atividade frente a cepas de S. pneumoniae resistentes aos macrolídeos portadoras do gene erm (MIC variável de 0,06 a 1,0 mg/µL), como também demonstrou ótima atividade frente a outro grupo de cepas resistentes aos macrolídeos que apresentavam o mecanismo de efluxo (MIC variável de 0,12 a 0,5 mg/µL) (7).

Portanto, seu espectro de ação antibacteriana é particularmente importante no tratamento de infecções do trato respiratório e estes resultados sugerem que este antimicrobiano terá importante papel no tratamento de infecções respiratórias adquiridas na comunidade.





REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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* Professor Doutor da Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias do Hospital das Clínicas da FMUSP e Médico do Grupo de Consultoria em Antimicrobianos e Microbiologia Clínica do Fleury-Centro de Medicina Diagnóstica.
** Microbiologista do Grupo de Consultoria em Antimicrobianos e Microbiologia Clínica do Fleury-Centro de Medicina Diagnóstica.
*** Senior Scientist GR Micro Ltd, London.
**** Chief Executive GR Micro Ltd, London.
***** Diretora Médica do Laboratório de Microbiologia do Hospital das Clínicas da FMUSP.
****** Laboratório Exame, Brasília.
******* Gerente do Setor de Microbiologia do Laboratório Médico Santa Luzia, Florianópolis.
******** Laboratório Especial de Microbiologia, UNIFESP.
********* Professor de Microbiologia Faculdade de Ciências Médicas Santa Casa de São Paulo.

Endereço para correspondência: Dr. Caio Mendes – Fleury Centro de Medicina Diagnóstica – Avenida General Waldomiro de Lima, 508 – São Paulo / SP – CEP 04344-070 – Tel: (11) 5014-7647 – Fax: (11) 5014-7601 – E-mail: caio.mendes@fleury.com.br

Este estudo teve suporte financeiro parcial da Aventis Pharma. Artigo recebido em 10 de fevereiro de 2003.
Artigo aceito em 9 de abril de 2003.
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