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Ano: 2003  Vol. 7   Num. 2  - Abr/Jun Print:
Original Article
Prednisolona e Claritromicina no Tratamento da Rinossinusite Aguda - Estudo Multicêntrico Brasileiro
Predisolone and Clarythromicin in the Treatment of AcuteRhinosinusitis - Brazilian Multicenter Study
Author(s):
Miniti A*, Voegels RL**, Mocellin M***, Kós AOA****, Stamm AEC*****, Menon-Miyake MA******, Abritta D*******.
Palavras-chave:
rinossinusite bacteriana, prednisolona, claritromicina.
Resumo:

Introdução: A rinossinusite bacteriana aguda é uma afecção de alta prevalência, na sua maioria originada de viroses das vias aéreas superiores. A terapia antimicrobiana com a claritromicina está bem estabelecida na literatura e a corticoterapia sistêmica contribui como adjuvante no controle da inflamação, diminuindo o edema, facilitando a drenagem das secreções e a manutenção da permeabilidade dos óstios, favorecendo assim, a cura clínica. Objetivos: Este estudo prospectivo, multicêntrico, não-comparativo teve como objetivo primário analisar a evolução da sintomatologia da rinossinusite aguda bacteriana durante a associação de prednisolona sistêmica e claritromicina. A freqüência dos eventos adversos também foi avaliada durante o período de estudo. Métodos: Foram incluídos 73 pacientes que receberam 2 comprimidos de prednisolona 5mg pela manhã por 10 dias e claritromicina 500mg uma vez ao dia durante 7 dias. Foi permitido o uso de paracetamol 750mg três vezes ao dia se necessário e solução salina para uso nasal à vontade. Foram avaliados pelo investigador no D7 e D14 a intensidade da cefaléia, quantidade e aspecto da rinorréia, a obstrução nasal, o aspecto da mucosa nasal, febre, tosse, rinorréia posterior, plenitude auricular, aspecto das membranas timpânicas e da mucosa orofaríngea, a ocorrência de halitose, odinofagia e fadiga. Resultados: Houve melhora significativa do aspecto da mucosa nasal a partir do D7 de tratamento. A secreção, que era purulenta na maioria dos pacientes no D1 (88,7%), não mais estava presente no dia 14 em 32,4% dos pacientes (c2 = 20,05 - p<0,001) e em 61,2% dos pacientes no dia 14 (c2 = 36,21 - p<0,001). A nasofibroscopia foi realizada no início e no final do estudo tendo sido observadas alterações significativas em todas as variáveis estudadas. Os sintomas clínicos obstrução nasal, tosse, halitose, odontalgia, hiposmia, plenitude auricular e fadiga melhoraram significantemente com o tratamento proposto já no D7 ( p< 0,001). Os pacientes que receberam ao menos uma dose da medicação foram incluídos na análise de tolerabilidade, sendo que deste total, 38,4% deles reportaram ao menos um evento adverso, sendo o mais comum a epigastralgia. Destes eventos, 42,9% foram classificados pelos investigadores como provavelmente relacionados às medicações do estudo. Conclusão: A associação da claritromicina e a prednisolona no tratamento da rinossinusite bacteriana aguda demonstrou ser eficaz, com praticamente todas as variáveis estudadas apresentando significância estatística. Os eventos adversos de origem gastrointestinal foram os mais freqüentes.

INTRODUÇÃO

A rinossinusite bacteriana aguda (RBA) é definida como uma resposta inflamatória da membrana mucosa que reveste a cavidade nasal e os seios paranasais (1). É uma afecção de alta prevalência, originando-se, na maioria dos casos, de um resfriado comum ou outras viroses das vias aéreas superiores (2). Múltiplos fatores também estão envolvidos na predisposição a esta afecção, como rinite alérgica, polipose nasal ou obstrução de origem anatômica.

Estes fatores estão relacionados ao fechamento dos óstios no complexo ostiomeatal por bloqueio mecânico ou edema da mucosa, criando assim condições favoráveis à proliferação bacteriana e predispondo ao desenvolvimento da RBA (3). O diagnóstico da RBA é feito com base na história clínica e no exame físico do paciente, sendo que para o diagnóstico por imagem, a tomografia computadorizada no plano coronal é o método de escolha para a sua avaliação.

A radiografia simples possui valor diagnóstico controverso (1). A RBA é o quinto diagnóstico mais freqüente para a prescrição de antibióticos (4), e as bactérias mais comumente isoladas nas secreções nasais de adultos e crianças são o Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e a Moraxella catarralis (5, 6), esta última, encontrada em menor freqüência em nosso meio (1). Quando não tratada adequadamente, a rinossinusite aguda pode levar à complicações importantes, como a osteomielite facial, trombose do seio cavernoso, celulite ou abscesso orbital, meningite e outras (7). Habitualmente, a terapia antimicrobiana é institu- ída de forma empírica, com base nos dados microbiológicos (culturas e sensibilidade aos antibióticos in vitro) publicados na literatura (1) .

Com a crescente freqüência dos patógenos produtores de b–lactamase, tem havido uma maior preocupação em empregar-se um agente antibacteriano com amplo espectro de ação. O antibiótico macrolídeo claritromicina é um derivado semi-sintético da eritromicina e como ela, possui uma ampla atividade in vitro contra aeróbios Gram positivos e negativos e anaeróbios, incluindo os agentes responsáveis pela RBA (8), de forma que seu uso é aprovado pelo Food and Drug Administration para o tratamento da sinusite (9). O uso dos corticosteróides sistêmicos (CES) e tópicos como terapia secundária das RBAs tem sido muito benéfico.

Sua contribuição advém do controle da inflama- ção, diminuindo o edema, facilitando a drenagem das secreções e a manutenção da permeabilidade dos óstios, favorecendo assim, a cura clínica.

O CES está também indicado nos casos de polipose, rinossinusite alérgica ou eosinofílica não-alérgica concomitantes ao processo infecioso nasossinusal (1). A prednisolona é um corticosteróide com ação predominante dos glicocorticóides.

Possui meia-vida bioló- gica intermediária em relação aos demais CES, o que implica em menor supressão do eixo hipotálamo-hipófiseadrenal comparado aos CES com meia-vida biológica longa e assim, num melhor perfil de tolerabilidade (10, 11). Este estudo foi desenhado com o intuito de estudar a evolução da sintomatologia da RBA tratada com a associação de claritromicina e prednisolona oral.

MATERIAL E MÉTODOS

Foram recrutados para este estudo multicêntrico, prospectivo e não-comparativo 73 pacientes de ambos os sexos, com idades entre 18 e 65 anos. A análise de tolerabilidade considerou todos os pacientes, embora dois pacientes tenham interrompido o tratamento devido aos eventos adversos. A análise de eficácia incluiu 71 pacientes, entretanto, 4 deles descontinuaram o tratamento e não completaram a visita do D14, e assim, o estudo foi finalizado com 67 pacientes. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética das cinco instituições participantes e os pacientes assinaram o termo de consentimento informado. Os critérios de inclusão no estudo foram: diagnóstico clínico de rinossinusite aguda definido pelos sinais e sintomas: no mínimo dois dias de rinorréia purulenta ou quadro gripal sem melhora há dez dias e ao menos um dos critérios maiores: um dia de febre ³ 38o C, dor à compressão da região frontal, etmoidal e/ou maxilar, cefaléia na região frontal /etmoidal/retrocular e/ou maxilar ou no mínimo três dos seguintes critérios menores: odontalgia, presença de secreção em rino e/ou orofaringe, tosse noturna, plenitude auricular, odinofagia, obstrução nasal, halitose, hiposmia ou fadiga.

Além disso, os pacientes deveriam ser cooperativos, capazes de compreender os objetivos do estudo, psicologicamente e legalmente habilitados a participar do mesmo. Foram considerados critérios de exclusão: sintomatologia presente há mais de quatro semanas, antecedentes de mais de dois episódios de rinossinusite no ano anterior à inclusão neste estudo, estando no mínimo, há quatro semanas assintomático após o último episódio no dia da inclusão; pacientes com antecedentes de hipersensibilidade à claritromicina ou outro antibiótico macrolídeo; pacientes portadores de tuberculose, infec- ções fúngicas sistêmicas, diabetes mellitus de Tipo II não compensado, insuficiência cardíaca congestiva, hipertens ão arterial com pressão diastólica acima de 100 mmHg, bradicardia, arritmias, prolongamento do intervalo QT, cardiopatia isquêmica, úlcera péptica gastroduodenal ou gastrite, colite ulcerativa, herpes simples ocular, catarata ou glaucoma, insuficiência hepática ( transaminases uma vez e meia acima dos níveis normais) ou renal (creatinina sérica > 2,0mg/dl), patologias hematológicas ou metabólicas graves; pacientes apresentando desvio septal que comprometesse o fluxo aéreo, polipose nasal ou qualquer outra afecção obstrutiva nasal; pacientes com qualquer tipo de imunodeficiência; pacientes que necessitassem fazer uso das seguintes medicações durante o período do estudo: teofilina, carbamazepina, warfarina, alcalóides do ergot, triazolam, midazolam, ciclosporina, terfenadina, astemizol, ritonavir e zidovudina; pacientes que tenham feito uso de CES no mês anterior à inclusão no estudo e de antibioticoterapia nos dez dias anteriores à inclusão no estudo, bem como gravidez e lactação; alcoolismo ou abuso de drogas, doença neurológica que pudesse comprometer o andamento do estudo e os pacientes que tivessem participado de outro ensaio clínico nos últimos três meses antes da visita de inclusão. Na Visita inicial (V1), os pacientes foram orientados a receber dois comprimidos de 5mg de prednisolona pela manhã por 10 dias e um comprimido de claritromicina 500mg uma vez ao dia por 7 dias.

Caso houvesse febre e/ ou cefaléia, os pacientes poderiam fazer uso de paracetamol, 750mg três vezes ao dia, e solução salina nasal à vontade. Os dados demográficos, bem como as doenças e medica- ções concomitantes foram registrados na V1. Ainda nesta ocasião, foram aferidos os sinais vitais: pressão arterial, freqüência cardíaca e temperatura. O exame físico otorrinolaringológico foi realizado nas três visitas (D1, D7 e D14), compreendendo:
Inspeção da face: presença de edema e/ou eritema em região maxilar, frontal e orbital; Palpação da face: presença de dor à compressão das regiões maxilar, frontal, etmoidal anterior; Otoscopia: aspecto dos condutos auditivos externos (CAEs) e das membranas timpânicas (MTs) direita/esquerda; Oroscopia: aspecto da orofaringe e presença de rinorréia posterior; Rinoscopia anterior: aspecto da mucosa, aspecto dos cornetos inferiores, secreção nasal, e, quando presente, seu aspecto. Também nas três visitas, foram registrados os seguintes sintomas: a obstrução nasal foi avaliada quanto à sua intensidade e freqüência, onde 0=ambas narinas desobstruídas, 1=obstrução em báscula, 2=ambas narinas parcialmente obstruídas algumas vezes durante o dia e 3=ambas narinas totalmente obstruídas na maior parte do tempo. A freqüência da tosse foi classificada como 0=aus ência de tosse, 1=poucas vezes ao dia, 2=várias vezes durante o dia e a noite e 3=muitas vezes durante o dia e a noite.

Já a intensidade da tosse foi classificada como 1=fraca, 2= moderada e 3=forte, caracterizando-a como 1=produtiva ou 2=improdutiva. A odontalgia e a halitose foram registradas como 0=ausente ou 1=presente. A presen ça de hiposmia foi classificada como 0=ausente, 1=diminui ção moderada ou 2=anosmia. A plenitude auricular foi avaliada em 0=ausente, 1=intermitente/discreta, 2=intermitente/ moderada e 3=constante. A fadiga foi classificada como 0=ausente, 1=discreta, 2=moderada e 3=intensa. Durante todo o período do estudo, os pacientes foram orientados a preencher um diário onde registraram a intensidade da cefaléia em uma escala visual analógica (EVA) de 100mm, onde 0 correspondeu a nenhuma dor e 100 a dor máxima.

Foram registrados também a quantidade da rinorréia, sendo 0=nenhuma secreção, 1=até uma colher de sopa, 2=de 1 a 2 colheres de sopa e 3=mais de duas colheres de sopa e seu aspecto: 0=nenhuma secreção, 1=aquosa, 2=aquosa, 3=esbranquiçada, semelhante à clara de ovo e 4=catarro amarelo esverdeado. A freqüência da obstrução nasal foi caracterizada em 0=nunca, 1=às vezes durante o dia e a noite, 2=apenas à noite, 3=a maior parte do dia e da noite. A tosse foi registrada como 0=nehnuma, 1=de vez em quando, 2=várias vezes em alguma parte do dia e 3=várias vezes durante o dia todo. Os eventos adversos foram registrados no decorrer do estudo, sendo classificados quanto à intensidade em leves, moderados e muito intensos e quanto à relação causal, em provavelmente relacionados, não avaliados e improváveis. A evolução dos resultados da nasofibroscopia e da avaliação otorrinolaringológica foram analisados pelo Teste de McNemar.

Os sinais vitais foram analisados pela análise de variância e teste de médias de Newman-Keuls. Foi adotado 0,05 (a = 5%) como nível de significância. RESULTADOS A idade média dos pacientes foi de 32,7 anos, sendo que 69% destes eram do sexo feminino e 73,2% caucasianos. Treze pacientes (18,3%) apresentavam doenças concomitantes, sendo a hipertensão a mais freqüente.

O paracetamol ou outra medicação concomitante ao tratamento foram utilizados por 69% dos pacientes (Tabela 1). As pressões arteriais sistólica e diastólica e a freqüência cardíaca não sofreram alterações significativas durante o estudo (PAS: F = 0,48 – ns / PAD: F = 2,08 – ns / FC: F = 0,26 – ns).

Nas informações obtidas da temperatura corpórea, por não apresentarem homogeneidade da variância dos dados, foi aplicado o teste não-paramétrico de Friedman para sua análise e verificada uma diminuição significativa a partir do dia 7 (Fr = 27,84 – p<0,000001) (Tabela 2). Quando realizada a inspeção da face - maxilar, frontal e periorbital – observou-se significância estatística a partir do sétimo dia de tratamento e assim se mantendo após 14 dias de observação.

No dia 14, 98,5% dos pacientes não tinham alterações nas regiões maxilar (c2 = 24,04 -p<0,001) e periorbital (c2 = 9,60 -p<0,01) e 100% deles não apresentavam alterações frontais (c2 = 6,13 - p<0,02) (Tabela 3). Significância estatística também foi observada quanto à dor referida na palpação da face no sétimo dia de tratamento, onde 87,3% dos pacientes não apresentavam dor maxilar, 91,5% não referiam dor frontal e 90,1% não referiam dor periorbital. No D14, 97% dos pacientes apresentavam-se sem dor maxilar (c2 = 41,02 - p<0,001), 100% sem dor frontal (c2 = 31,03 - p<0,001) e 95,5% sem dor periorbital (c2 = 21,04 - p<0,001). A otoscopia demonstrou que os condutos auditivos externos direito e esquerdo estavam alterados em um número pequeno de pacientes, não tendo sido verificada significância estatística.

Já o aspecto das membranas timpânicas direita e esquerda melhorou significantemente desde o sétimo dia de tratamento (MTD c2 = 16,06 - p<0,001 e MTEc2 = 11,08 - p<0,001 (Tabela 4 - Figura 1). O aspecto da orofaringe estava alterado em 57 pacientes (80,3%) no dia 1, 32 (45,1%) no D7 e apenas 9 (13,4%) no D14. Comparando-se o dia 1 ao 7 e o dia 1 ao 14 verificou-se que o aspecto da orofaringe obteve melhora significativa (Dia 7: c2 = 19,86 - p<0,001 / Dia 14: c2 = 41,19 - p<0,001). No D7 já encontramos um número significante de pacientes sem secreção na parede posterior da orofaringe (c2 = 28,03 - p<0,001), o mesmo ocorrendo no D14 (c2 = 34,23 - p<0,001) (Tabela 5). A rinoscopia anterior demonstrou que 97,2% apresentavam a mucosa nasal alterada ao início do estudo.

No D7 encontramos 39,4% dos pacientes com mucosa normal e no D14 eram 82,1% - alterações significativas desde o sétimo dia de tratamento.

Inicialmente todos os pacientes apresentavam a mucosa nasal hiperemiada e no D14 em 80,6% dos pacientes a mucosa encontrava-se normal (c2 = 52,02 - p<0,001). Poucos pacientes tinham a mucosa nasal pálida, não sendo observado alterações significativas. A maioria dos pacientes apresentavam edema importante na mucosa nasal (88,7%) no início do estudo, passando para 9,9% no D7 e para 1,5% dos pacientes no D14. A secreção presente no meato médio ao início do estudo desapareceu significantemente a partir do sétimo dia de tratamento (c2 = 46,02 - p<0,001).

A hipertrofia de conchas foi significantemente reduzida com o tratamento (Figura 2). A secreção nasal, que na maioria dos pacientes era purulenta no D1 (88,7%), estava ausente no D7 em 32,4% dos pacientes (c2 = 20,05 - p<0,001) e em 61,2% dos pacientes no D14 (c2 = 36,21 - p<0,001) (Tabela 6 – Figura 3). A nasofibroscopia foi realizada no início (D1) e ao final (D14) do estudo e em todas as variáveis estudas foram observadas alterações significativas, com exceção da informa ção sobre o normoposicionamento da língua (Tabela 7 – Figura 4 ). Os pacientes com ambas narinas desobstruídas no D7 correspondiam a 33,8% (c2 = 12,00 - p<0,001) e no D14 eram 58,2% (c2 = 28,66 - p<0,001) (Figura 5). As informações sobre a freqüência, intensidade e tipo de tosse encontram-se na Tabela 8, demostrando a evolução significativa quanto à ausência da tosse após o tratamento (D7: c2 = 17,39 - p<0,001 / D14: c2 = 44,02 - p<0,001). Houve uma melhora significativa da odontalgia a cada visita, sendo que no D14 nenhum paciente apresentava dor (Figura 6). O número de pacientes com ausência da halitose e da hiposmia já era significativo desde o sétimo dia de tratamento, mantendo-se até o D14, conforme a Tabela 9. A plenitude auricular estava presente em 47,8% dos pacientes no início do estudo, passando para 12,6% no D7, estando ausente na totalidade de pacientes (100%) no D14 (c2 = 29,03 - p<0,001) (Figura 7). A fadiga, presente em 88,7% dos pacientes no D1, não era mais observada em 59,1% deles no D7 e em 94% dos paciente no D14 tendo havido melhora estatisticamente significativa (Figura 8). Todo os parâmetros avaliados pelo diário do paciente apresentaram melhora progressiva (Figuras 9 a 13), demonstrando uma evolução favorável do quadro clínico, especialmente a cefaléia e a quantidade da secreção nasal. Observamos um aumento da tosse e da secreção catarral no segundo dia do tratamento, provavelmente relacionado à melhora da obstrução e conseqüente facilidade na drenagem dos seios paranasais.

Nos dias subsequentes, houve melhora progressiva e rápida do aspecto da secreção, diminuição da freqüência da tosse e da obstrução nasal. Houve uma melhora significativa de todos os sintomas clínicos com o tratamento proposto ao final do estudo. Todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose da medicação em estudo foram incluídos na análise de tolerabilidade (73 pacientes). Deste total, 38,4% reportaram pelo menos um evento adverso, sendo o mais comum a epigastralgia. Foram de intensidade leve 51,4% dos eventos apresentados, 40% moderados e 8,6% muito intensos, conforme Tabela 9. Quando solicitado ao investigador que relacionasse ou não o evento adverso à medicação em estudo, tivemos 42,9% dos eventos classificados como provavelmente relacionados, 34,3% não avaliados e 22,9% improváveis.





























DISCUSSÃO

Dentre os fatores causais da rinossinusite bacteriana aguda estão a obstrução da drenagem dos seios paranasais e a retenção da secreção produzida, relacionadas à hiperplasia da mucosa e a perda da função ciliar adequada (12). Seu diagnóstico é feito com base nos sinais e sintomas clínicos, como a rinorréia, cefaléia, obstrução nasal, dor facial e tosse. Desta forma, os benefícios da antibioticoterapia instituída empiricamente para a rinossinusite aguda são amplamente reconhecidos (13-15). Foi sugerido que o emprego de corticosteróides beneficiem os pacientes uma vez que estes promovem uma diminuição da resposta inflamatória e assim, do edema da mucosa.

Estas ações acarretariam uma maior aeração dos seios paranasais, melhorando sua drenagem e contribuindo para a melhora da sintomatologia (1). Este rápido recrudescimento do quadro clínico é relevante, à medida que sabemos hoje do impacto que a rinossinusite tem sobre a asma, bem como da freqüência do absenteísmo ao trabalho e escola decorrentes desta afecção. A melhora dos sintomas clínicos e dos achados nasofibroscópicos de todos os parâmetros clínicos estudados foram estatisticamente significantes desde o D7, especialmente do edema da mucosa nasal, presença de secre- ção no meato médio, evolução o aspecto da secreção nasal e da tosse.

Também no D14 a significância em relação aos dados basais é relevante para todos os sinais e sintomas estudados. Através do diário do paciente, observou-se uma rápida melhora da cefaléia, e da quantidade da secreção nasal. Também a obstrução, o aspecto da rinorréia e a tosse melhoraram de forma relevante nos primeiros dias de tratamento. Ambas os fármacos foram bem tolerados, com a maioria dos eventos adversos sendo de intensidade leve a moderada, predominando a origem gastrointestinal destes. Dentre os antibióticos macrolídeos, a claritromicina está descrita como apresentando menor freqüência de eventos adversos gastrointestinais (16). Também a disgeusia, freqüentemente relacionada à claritromicina, foi relatada em concordância com os estudos publicados (7).

Apenas dois pacientes saíram do estudo devido à falha terapêutica. Uma vantagem adicional seria a administração em dose única das medicações do estudo, relacionada à maior aderência ao tratamento. Dados da literatura demonstram a eficácia superponível da amoxicilina e da claritromicina no tratamento da rinossinusite aguda e de outras infecções do trato respiratório (8) (16) (17). Em conclusão, este estudo reproduziu a prática diária, onde a associação antibioticoterapia mais corticoterapia sistêmica demonstrou ser eficaz, trazendo uma melhora importante da sintomatologia de todos os parâmetros estudados. As medicações do estudo foram bem toleradas, com os eventos adversos gastrointestinais sendo os mais freqüentes.

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* Professor Doutor Titular da Disciplina de Otorrinolaringologia do HCFMUSP; Diretor da Divisão de Otorrinolaringologia do HCFMUSP.
** Professor Associado da Disciplina de Otorrinolaringologia do HCFMUSP.
*** Professor Doutor Titular da Disciplina de Otorrinolaringologia do HCFMUFPR. Chefe do Serviço de Otorrinolaringologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina
da Universidade do Paraná.
**** Ex - Professor Titular do Setor de Otorrinolaringologia da UFRJ.
***** Chefe do COF - Centro de Otorrinolaringologia e Fonoaudiologia do Hospital Prof. Edmundo Vasconcelos-SP.
****** Médica otorrinolaringologista e alergologista do Hospital Sírio Libanês - SP e do COF - Centro de Otorrinolaringologia e Fonoaudiologia do Hospital Prof. Edmundo
Vasconcelos - SP. Pós-graduanda (Doutorado) em Otorrinolaringologia do HCFMUSP.
******* Professora Assistente da Disciplina de Otorrinolaringologia e Serviço de Cabeça e Pescoço da FAMERP - Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto - SP.

Endereço para correspondência: Dr. Aroldo Miniti . Divisão de Clínica Otorrinolaringológica . Hospital das Clínicas da FMUSP - Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar,
255 . 6º andar . sala 61-67 . Telefax (11) 3088 0299.
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Artigo recebido em 28 de abril de 2003. Artigo aceito em 6 de maio de 2003.
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