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Ano: 2007  Vol. 11   Num. 1  - Jan/Mar Print:
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Freqüência de Aparecimento de Papilomavírus Humano (HPV) na Mucosa Oral de Homens com HPV Anogenital Confirmado por Biologia Molecular
Frequence of Appearance of Human Papillomavirus (HPV) in Oral Mucosa of Men with Anogenital HPV by a Molecular Technique
Author(s):
Sandra Doria Xavier1, Ivo Bussoloti Filho2, Júlio Máximo de Carvalho3, Valéria Maria de Souza Framil4, Therezita Maria Peixoto Patury Galvão Castro5
Palavras-chave:
Papilomavirus humano. Cavidade oral. Genitália masculina.
Resumo:

Introdução: No trato anogenital, o papilomavírus humano (HPV) é o agente etiológico dos condilomas acuminados, que são os tumores genitais benignos mais comuns em ambos os sexos. Atualmente, não há dúvida que essas lesões são transmitidas pelo contato sexual e, reconhecidamente, é a doença sexualmente transmissível mais freqüente atualmente. Na cavidade oral, o HPV é agente etiológico de lesões benignas como o papiloma de células escamosas, hiperplasia epitelial focal, condiloma acuminado e a verruga vulgaris. Em levantamento da literatura, a prevalência de HPV oral na mucosa de pacientes com HPV anogenital é muito próxima da observada em pacientes sem esta infecção anogenital, podendo sugerir que a presença deste vírus na região anogenital não predispõe à infecção de outros sítios em um mesmo indivíduo. Objetivo: O objetivo do trabalho é determinar a freqüência de aparecimento de HPV na cavidade oral de homens com HPV anogenital. Este é um estudo piloto, onde foram selecionados 10 pacientes com HPV anogenital confirmado por biologia molecular, nos quais foi realizado exame da cavidade oral por raspado (na ausência de lesão oral) ou por biópsia (com lesão oral). Resultados: Nenhum paciente apresentou lesão na cavidade oral e também nenhuma amostra de cavidade oral foi positiva para HPV. Conclusão: Deste modo, acreditamos que a existência de infecção anogenital por HPV não parece ser fator predisponente para infecção oral por HPV. Esta constatação é de fundamental importância para os pacientes com HPV anogenital, que têm extrema preocupação em relação à transmissibilidade do vírus para outros locais de seu corpo.

INTRODUÇÃO
O papilomavírus humano (HPV) pertence ao gênero Papillomavirus da família Papovaviridae (1), formado por DNA circular, de fita dupla, não-envelopado, com aproximadamente 7200 a 8000 pares de bases. Pode levar a uma variedade de lesões benignas, pré-malignas e malignas em mucosas e superfícies cutâneas (2).
Os HPVs são classificados de acordo com seus ácidos nucléicos, ou seja, seu genótipo, em diferentes tipos (3). Há aproximadamente 100 tipos de HPV já identificados (4) e, quanto ao potencial de malignidade, classificam-se em tipos de baixo (tipos 6, 11, 13, 32, 34, 40, 42, 44, 53, 54, 55 e 63) e alto risco de malignidade (tipos 16, 18, 31, 33 e 35) (5). Em alguns casos, tipos específicos de HPV são associados a determinadas entidades clínicas, a saber: os tipos 6 e 11 são os principais tipos envolvidos nos papilomas laríngeos e na maioria dos condilomas do trato genital (6) enquanto os tipos 16, 18, 31 e 35 são detectados na maioria dos carcinomas de colo (7).
A infecção persistente pelo HPV é considerada como a mais importante causa de câncer de colo de útero, e o HPV chega a ser encontrado em mais de 98% deste tipo de câncer (8), sendo que também tem sido implicada sua participação no desenvolvimento de outras neoplasias genitais como de vagina, vulva, pênis, ânus e cavidade oral (9). Acredita-se que o HPV esteja envolvido em 10 a 15% das neoplasias do corpo humano (4).
O contato sexual é o principal modo de transmissão do HPV (10), mas há outras vias como a materno-fetal (11), auto-inoculação a partir de lesões cutâneas (12) ou genitais (13) e abuso sexual orogenital (14).
Nem sempre as infecções pelo HPV são visíveis macroscopicamente. Assim, a infecção pelo HPV pode ser classificada em: (a) latente, a qual só pode ser diagnosticada por métodos de biologia molecular; (b) subclínica, na qual não há sintomas clínicos, mas há alterações sutis que podem ser detectadas por métodos diagnósticos como peniscopia, colpocitologia, colposcopia e/ou biópsia (c) clínica, na qual há lesões evidentes ao exame clínico. Não se sabe, do ponto de vista molecular, como uma infecção por HPV permanece latente e outra, por outro lado, desenvolve lesão macroscópica decorrente de intensa replicação viral (4).
A maioria das infecções pelo HPV são assintomáticas - latentes e subclínicas, sendo muito pequena a proporção de infecções - 1 a 2% - que levam a lesões aparentes. Assim como algumas outras infecções virais, as infecções latentes podem ser decorrentes de: (a) exposição ao vírus sem resultar em infecção; (b) exposição ao vírus com penetração do vírus na célula hospedeira mas sem replicação viral ou sem a maturação completa do vírus (4).
No trato anogenital, o HPV é o agente etiológico das verrugas genitais ou também denominadas condilomas acuminados, que são os tumores genitais benignos mais comuns em ambos os sexos (15). Atualmente, não há dúvida que essas lesões são transmitidas pelo contato sexual, e reconhecidamente é a doença sexualmente transmissível mais freqüente (16).
Dos quase 100 tipos de HPV já identificados, 24 deles já foram encontrados nas lesões orais (tipos 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 11, 13, 16, 18, 31, 32, 33, 35, 45, 52, 55, 57, 58, 59, 69, 72 e 73) (17). Na cavidade oral, o HPV é agente etiológico de lesões benignas como o papiloma de células escamosas, hiperplasia epitelial focal, CA e a verruga vulgaris (7).
A prevalência de HPV oral em mucosa macroscopicamente normal é muito variável na literatura: varia de 0 (18) a 81,1% (17), com média de 10% (19).
Tendo em vista a importância do HPV como doença sexualmente transmissível, sua alta prevalência na população (16) e seu forte envolvimento como agente do câncer de colo de útero (8,19), torna-se fundamental pesquisar outras regiões mucosas, além da região anogenital, que possam alojar o HPV, como a cavidade oral.
O crescente número de infecção anogenital por HPV e seu alto potencial oncogênico nos fazem refletir que outros possíveis sítios de infecção, pouco investigados de maneira rotineira e preventiva, como a cavidade oral, possam ser focos de recontaminação ou até mesmo locais de desenvolvimento de lesões pré-malignas e malignas.
Nas últimas décadas, vários autores (13,20-28) focaram sua atenção na infecção por HPV em outros sítios anatômicos em paralelo com a infecção anogenital, com intuito de esclarecer se a infecção anogenital por este vírus poderia ser fator predisponente para infecção de outros locais, como a cavidade oral.
KELLOKOSKI et al (20), em 1990, realizaram estudo prospectivo com 334 mulheres com infecção genital por HPV com objetivo de verificar a freqüência de aparecimento de HPV oral nessas pacientes. A cavidade oral foi examinada à vista desarmada e foi realizado raspado de mucosa de vestíbulo da boca bilateralmente em 317 pacientes e, em 255 delas, foram também realizadas biópsias para estudo citológico e histológico. Foram encontradas lesões orais em 127 das 334 pacientes (38%), sendo que verruga vulgar só foi vista em três pacientes (0,9%) e nos demais foram encontradas outras lesões como hiperplasia fibrosa e papilar, infecção por cândida, língua fissurada e leucoplasia. Coilocitose foi encontrada em 0,9% das amostras coletadas por raspado e em 9,4% das amostras coletadas por biópsia.
KELLOKOSKI et al (21), em 1992, realizaram estudo em 262 mulheres com HPV genital no qual pesquisaram HPV por raspado, à vista desarmada, na mucosa do vestíbulo da boca utilizando DB. Foi encontrado DNA de HPV em 3,8% das amostras. Houve concordância dos tipos de HPV genital e oral em 30% dos casos e o tipo de HPV mais freqüentemente encontrado na cavidade oral e genital foi o tipo 6.
KELLOKOSKI et al (22), no mesmo ano, realizaram biópsia oral à vista desarmada em 272 mulheres com HPV genital, sendo todas elas submetidas a estudo por SB e 85 delas por PCR. Foi encontrado DNA de HPV em 15,4% e 29,4% das biópsias por SB e PCR respectivamente. Houve concordância dos tipos de HPV genital e oral em apenas 8% dos casos e os tipos de HPV mais freqüentemente encontrados na cavidade oral foram tipos 6 e 11 enquanto na região genital foi o tipo 16.
VAN DOORNUM et al (23), em 1992, realizaram estudo com 65 homens e 111 mulheres nos quais foi realizada pesquisa de HPV nas regiões anogenital e oral. A pesquisa do HPV na cavidade oral foi feita por raspado à vista desarmada e o material analisado pela técnica de PCR. Em 24 homens e em 32 mulheres foram encontrados HPV na região anogenital, porém em nenhum deles foi encontrado HPV oral. Não há relato da freqüência de aparecimento de lesões na cavidade oral.
PANICI et al (24), em 1992, pesquisaram HPV na cavidade oral em 66 mulheres e 35 homens com HPV genital. O exame da cavidade oral foi realizado com auxílio do colposcópio e foi utilizado ácido acético como marcador de possíveis lesões orais por HPV, seguido de biópsia das mesmas. Por critérios histológicos, foi diagnosticado condiloma acuminado em 49 dos 101 casos (48%) e em 20 pacientes foi também realizada HIS das amostras da cavidade oral e o DNA do HPV foi encontrado em 45% dos casos. Em somente oito pacientes havia lesão oral à vista desarmada, sendo que em todos eles foi confirmado condiloma acuminado por critérios histológicos. Com o uso do colposcópio foram observadas lesões suspeitas em 83 pacientes e, por critérios histológicos, foi confirmado condiloma em 46% dos casos.
GIRALDO et al (25), em 1996, pesquisaram HPV por estudo citológico na mucosa oral de 51 mulheres com HPV genital por raspado da cavidade oral à vista desarmada. Foi considerada evidência citológica conclusiva da infecção pelo HPV a coilocitose, a qual esteve presente em 6% das amostras da cavidade oral analisadas. Não há relato da freqüência de aparecimento de lesões na cavidade oral.
SARRUF e DIAS (26), em 1997, realizaram estudo prospectivo no qual foram examinados 54 pacientes, 13 mulheres e 41 homens com infecção genital por HPV. Todos os pacientes foram submetidos a exame clínico à vista desarmada seguida de enxágüe bucal com ácido acético a 2% na tentativa de identificar a presença de áreas acetobrancas. A coleta de material para estudo citológico e histológico da cavidade oral foi realizada nas áreas acetobrancas ou, na ausência dessas, na região da mucosa do vestíbulo da boca bilateralmente. Somente pacientes com lesão oral foram submetidos à sua exérese e o material submetido à técnica de HIS para identificação do DNA do HPV. O exame da cavidade oral foi normal em 45 pacientes e áreas acetobrancas foram encontradas em nove pacientes. A avaliação citológica e histológica identificou coilocitose em sete pacientes, correspondendo a 13% dos casos. Lesões orais só foram encontradas em dois pacientes e o estudo por HIS identificou DNA do HPV em um caso somente.
BADARACCO et al (27), em 1998, encontraram HPV oral em cinco de dez mulheres com diagnóstico de HPV genital por PCR e em três delas havia lesão oral. Todos os pacientes foram submetidos a exame clínico da cavidade oral à vista desarmada e com colposcópio, sendo que o material foi coletado com raspado da face dorsal e ventral da língua ou de lesão previamente identificada. Houve concordância entre os tipos de HPV em três pacientes e, tanto na região genital como oral, o tipo de HPV mais encontrado foi o tipo 16.
CAÑADAS et al (28), em 2004, pesquisaram HPV nas regiões anogenital e oral de 166 mulheres por raspado e PCR. Foi encontrada concomitância da infecção anogenital e oral pelo HPV em 12,7% dos casos, sendo que o HPV 16 e 6 foram os tipos mais freqüentes na região anogenital e oral respectivamente. Não há relato da freqüência de aparecimento de lesões na cavidade oral.
SMITH et al (13), em 2004, realizaram estudo com 165 mulheres gestantes com diagnóstico de HPV genital com o objetivo de pesquisar HPV na cavidade oral por PCR. A cavidade oral foi examinada à vista desarmada e o material coletado com bochecho com solução salina por 30 segundos. Em 14 pacientes (8,5%) foi encontrado HPV na cavidade oral, sendo o HPV 16 o tipo mais freqüente tanto na cavidade oral como na região genital. Em nenhum paciente o tipo de HPV foi concordante nos dois sítios estudados e não há relato da freqüência de aparecimento de lesões na cavidade oral.
Tendo em vista a extrema variabilidade de resultados nos trabalhos encontrados na literatura sobre a prevalência de HPV oral em pacientes com HPV anogenital, torna-se necessário maior investigação científica sobre este assunto.
O objetivo do presente trabalho é determinar a freqüência de aparecimento de HPV na cavidade oral de homens com HPV anogenital confirmado por biologia molecular.

MATERIAL E MÉTODO

O projeto de pesquisa, incluindo o termo de consentimento livre e esclarecido (Anexo 1), foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa em seres humanos da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo (Número do protocolo de aprovação: 079/05).
Foram considerados critérios de inclusão:
A)Sexo masculino;
B)Idade entre 15 e 60 anos;
C)Presença de uma ou mais lesões na região anogenital - corpo ou glande do pênis, escroto, região inguinal, intrauretral ou perianal/ anal - clínica(s) ou subclínica(s).
Foram considerados critérios de exclusão:
A)Pacientes com glicemia de jejum maior ou igual a 126 mg/dL;
B)Pacientes com doença no sistema linfoproliferativo como leucemia e linfoma, identificada pela história clínica e/ou hemograma completo;
C)Pacientes com sorologia positiva para HIV;
D)Pacientes em uso de droga imunossupressora como cor¬ti¬cóides, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus entre outros;
E)Pacientes que, apesar do exame histológico compatível com condiloma acuminado, o resultado por biologia molecular da lesão anogenital foi negativo para HPV.
Para que o trabalho pudesse ser realizado, cada paciente foi previamente informado, verbalmente, sobre os exames clínicos e laboratoriais a serem realizados. Complementando, o termo de consentimento livre e esclarecido era então entregue e assinado, em caso de acordo, pelo paciente e pelo autor.
Foram recrutados, inicialmente, 10 pacientes do Ambulatório de Dermatologia - Doenças Sexualmente Transmissíveis da Santa Casa de São Paulo.
As lesões clínicas e subclínicas pelo HPV na região anogenital foram submetidas a biópsia excisional sob anestesia local com lidocaína 2%. As verrugas foram consideradas as lesões clínicas pelo HPV na região anogenital.
Quando não existiam lesões macroscópicas, ou seja, lesão clínica anogenital, foi utilizado o colposcópio para a realização da genitoscopia, a qual compreendia a peniscopia e a uretroscopia. A genitoscopia foi empregada com o intuito de procurar lesões acetobrancas na região anogenital, correspondendo a lesões subclínicas pelo HPV.
O material coletado da lesões anogenitais foi dividido em dois fragmentos. Um deles foi colocado em tubo de Ependorf seco, o qual ficou armazenado em freezer -20oC até o encaminhamento ao Instituto Ludwig, para estudo por biologia molecular. A outra parte do material foi colocado em tubo contendo formol 10% e encaminhado para o Departamento de Patologia da Santa Casa de São Paulo, para estudo histológico.
No mesmo dia em que os pacientes foram submetidos à biópsia excisional de sua lesão anogenital, sua cavidade oral foi examinada à vista desarmada, com o auxílio de luz artificial proveniente de fotóforo. Não foi utilizado colposcópio ou aplicação de ácido acético durante o exame da cavidade oral.
Uma vez identificada uma lesão oral, foi realizada biópsia excisional da mesma sob anestesia local com lidocaína 2%. O material obtido foi dividido em dois fragmentos. Um deles foi colocado em tubo de Ependorf seco, o qual ficou armazenado em freezer -20oC até o encaminhamento ao Instituto Ludwig, para estudo por biologia molecular. A outra parte do material foi colocado em tubo contendo formol 10% e encaminhado para o Departamento de Patologia da Santa Casa de São Paulo, para estudo histológico.
Quando não encontrada nenhuma lesão na cavidade oral, a coleta de material foi feita por raspado com escova estéril (Kit para coleta de colpocitologia oncótica da Libbs®) da mucosa do vestíbulo da boca bilateralmente, superfície dorsal e ventral de língua, palato duro e palato mole. A escova era então mergulhada em um tubo de Ependorf com PBS (solução salina tamponada com fosfato) e o material foi congelado em freezer -20oC até o encaminhamento para o Instituto Ludwig, para estudo por biologia molecular.
O material coletado por biópsia foi colocado em tubos com formol 10%, processado com inclusão em parafina, submetido a secções em micrótomo rotativo, obtendo-se cortes com quatro micrômetros de espessura. Os cortes foram corados com hematoxilina e eosina e submetidos a exame histológico (Figura 1).



Uma vez encaminhadas as amostras para o Instituto Ludwig, a análise dos materiais por biologia molecular foi realizada, a qual compreendia o PCR e a HR.
Para amplificação do DNA do HPV, foi utilizado o PCR com o primer consenso MY09/11 e para a tipagem dos diferentes tipos de HPV foi utilizada a HR "Line Blot" (LB) - Kit da Roche® - Roche Linear Array.
Para todos os pacientes foi aplicado um questionário, como pode ser no Anexo 2.
Foi calculado intervalo de confiança (IC) de 95% para todas as estimativas produzidas no estudo.
Foram realizados testes de sensibilidade e especificidade para verificar a validade do achado de coilocitose no diagnóstico de HPV, utilizando como padrão ouro o exame por biologia molecular.
RESULTADOS
Os resultados de todos os pacientes entrevistados pode ser visto nas Tabelas 1 e 2.
Todos os pacientes apresentavam verruga genital no exame físico, sendo que em 7 pacientes a lesão situava-se no corpo do pênis, em 2 na região anal e em 1 na glande do pênis.
O estudo histológico das amostras anogenitais evidenciou achados sugestivos de condiloma acuminado em todos os 10 pacientes, confirmado por biologia molecular.
O HPV 6 foi tipo mais frequentemente encontrado na região anogenital, aparecendo em 5 pacientes. O segundo mais freqüente foi o HPV 11, encontrado em 4 pacientes. Outros tipos de HPV encontrados foram: HPV 73, 16, 18, 42 e 52.
Em relação à cavidade oral, todos os pacientes apresentaram exame macroscópico normal da cavidade oral. O raspado da cavidade oral para estudo por biologia molecular para HPV foi negativo para todos estes pacientes.
A média de idade foi de 31,4 anos, variando de 21 a 50 anos, com desvio-padrão de 10,1.
Em relação à raça, 4 eram mulatos, 5 eram brancos e 1 era negro.
Quanto a vícios, 2 eram tabagistas, 1 era etilista e nenhum era drogadito.
Em relação aos parceiros sexuais, 8 relataram ser heterosexuais monogâmicos, 1 heterosexual poligâmico e 1 homosexual monogâmico.
Quanto à freqüência de atividade sexual, a média foi de 3,7 vezes na semana, com desvio padrão de 2,6.
Quando questionados a respeito de seu(s) parceiro(s) atual(is), todos negaram lesão oral atual ou pregressa, 8 negaram HPV genital no momento e todos negaram HPV pregresso. Quando questionados a respeito de seu(s) parceiro(s) pregresso(s), 5 negaram lesão genital e/ou oral, 3 não sabiam à respeito e 2 relataram lesões genitais em parceiros anteriores, 1 deles sabidamente HPV.
Sete pacientes relataram que praticam sexo oral e 4 relataram prática de sexo anal.
Quanto ao uso de preservativo, 4 responderam "às vezes", 4 responderam "nunca" e 2 responderam "sempre".
Quanto a antecedente pessoal de lesão genital por alguma doença sexualmente transmissível, 3 afirmaram já terem tido HPV genital.
Nenhum paciente, nem mesmo aqueles com lesão oral vista macroscopicamente, referiram nenhuma queixa oral atual ou pregressa.
DISCUSSÃO
Os tipos de HPV mais encontrados na região anogenital dos pacientes com lesão clínica foram os tipos 6 (66,7%) e 11 (23,3%), que são os de baixo-risco ou "benignos" (10). Estes achados são condizentes com a literatura, que relata que são esses dois tipos os mais freqüentes em condilomas anogenitais (4). Syrjänen e Syrjänen (2000) (4) acreditam que o melhor método de detecção do HPV seja a associação do PCR com algum outro método de hibridização para diminuir resultados falsos-positivos, como foi feito no presente estudo (PCR seguido de Hibridização reversa).
Segundo alguns autores (12,13), a auto-inoculação pode ser um meio de transmissão do HPV, ou seja, a partir de infecções na pele ou na região anogenital pode ocorrer infecção na cavidade oral. No entanto, há discussão na literatura à respeito da importância destes modos de propagação da infecção pelo HPV para a cavidade oral (13).
Na última década, vários autores focaram sua atenção na infecção por HPV em outros sítios anatômicos em paralelo com a infecção anogenital, com intuito de esclarecer se a infecção genital por este vírus poderia ser fator predisponente para infecção de outros locais, como a cavidade oral. De 1985 a 2004, foram encontrados poucos trabalhos na literatura a respeito da relação HPV anogenital e sua concomitância na cavidade oral (13,20-28). Dentre estes trabalhos, não há homogeneidade na técnica utilizada para detecção do HPV - citologia (20,24-26), dot blot (22) e PCR (13,21,23,27,28) e também no tipo de coleta do material genital e oral - raspado (22,23,25-28), bochecho (13) e biópsia (20,21,24), o que dificulta a comparação dos resultados obtidos. No presente estudo, utilizamos o estudo por biologia molecular com PCR e hibridização reversa e não encontramos nenhum paciente com HPV oral. Estudos que também utilizaram PCR como método de detecção do HPV, com (22) ou sem (13,23,27,28) outro método de hibridização associado, apresentaram freqüência de aparecimento de HPV oral variando de 0 a 50%. Assim, o valor encontrado neste estudo (0%) não se distancia de alguns dos valores já observados na literatura, porém como estes últimos mostram uma grande variação, torna-se muito complexa a análise comparativa com os resultados deste estudo.
Deste modo, acredita-se que a existência de infecção anogenital por HPV não parece ser fator predisponente para infecção oral por HPV, o que é condizente com o presente estudo, no qual não houve nenhuma amostra de cavidade oral positiva para HPV.
Do ponto de vista prático, esta constatação é de fundamental importância para os pacientes com HPV genital, que têm extrema preocupação em relação à transmissibilidade do vírus para seu(s) parceiro(s) e também para outros locais de seu corpo.
Como se trata de um estudo piloto, é necessário maior embasamento clínico e científico para o estabelecimento da relação HPV genital e oral e suas implicações na clínica diária do profissional urologista, ginecologista, proctologista e otorrinolaringologista. Há necessidade de aumentar o número de pacientes pesquisados, para confirmar os resultados obtidos neste estudo.
CONCLUSÃO
A freqüência de aparecimento de HPV oral em pacientes com HPV anogenital foi 0% neste estudo.
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