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Ano: 2003  Vol. 7   Num. 1  - Jan/Mar Print:
Case Report
O Uso da Mitomicina-c no Tratamento Endoscpico de Estenoses Supraglticas
Mitomycin-c in the Endoscopic Treatment of Laringeal Stenosis
Author(s):
Luiz Ubirajara Sennes*, Robinson Koji Tsuji**, Rui Imamura***, Domingos Hiroshi Tsuji****.
Palavras-chave:
mitomicina-c, estenose larngea, microcirurgia larngea, laringoscopia de suspenso.
Resumo:

Introduo: A mitomicina-c tem sido utilizada como droga coadjuvante no tratamento endoscpico de estenoses larngeas. Trata-se de um agente antineoplsico alquilante com ao intracelular que inibe a diviso celular, a sntese protica e a proliferao de fibroblastos. Desse modo, age sobre o processo de cicatrizao, tornando-o menos intenso. Objetivo: Descrever dois casos de estenoses larngeas supraglticas que receberam tratamento cirrgico endoscpico com laser de CO2 e aplicao de mitomicina-c na concentrao de 0,4 mg/ml durante 4 minutos. Relatos: CASO 1, paciente de 50 anos do sexo masculino, portador de estenose supragltica aps ingesto de soda custica. Apresentava-se traqueostomizado com duas tentativas de tratamento cirrgico prvio sem sucesso. CASO 2, paciente de 46 anos do sexo masculino, portador de estenose supragltica e traqueostomia devido a seqelas de pnfigo bolhoso. Ambos foram submetidos a tratamento cirrgico endoscpico com laser de CO2 e aplicao de mitomicina-c tpica, apresentando bom resultado ps-operatrio com mnima re-estenose, podendo ser decanulados e sem outras complicaes. Concluses: Nossos resultados so compatveis com aqueles obtidos por outros autores e, apesar de serem necessrios mais estudos, h fortes evidncias de que a mitomicina-c eficaz e segura como adjuvante no tratamento de estenoses larngeas.

INTRODUO

A estenose larngea constitui um problema de difcil resoluo na rea do otorrinolaringologista, apresentando elevadas taxas de recidiva a despeito dos avanos no seu manejo cirrgico. Pode ser congnita ou adquirida e classificada em gltica, supragltica e subgltica. A leso pela intubao orotraqueal prolongada a causa mais comum de estenose larngea, acometendo principalmente a regio subgltica nas crianas (1,2) e a regio posterior da glote em adultos (3). O trauma externo com fraturas de cartilagens da laringe pode levar a estenoses axiais complexas.

As estenoses supraglticas geralmente decorrem de ingesto de custicos ou de infeces crnicas (granulomatosas). O tratamento cirrgico das estenoses pode ser realizado por via externa ou endoscpica.

Contudo, a presena de estenose circunferencial com mais de 1 cm de extenso vertical, laringomalcia, perda de cartilagem, estenose posterior com fixao de aritenides e estenose larngea devido a infeco bacteriana constitui sinal de mau prognstico para cirurgia endoscpica.

Nesses casos, cirurgias por via externa proporcionam melhores resultados (4). Entretanto, a introduo do laser de CO2 nas tcnicas endoscpicas (5,6) tem proporcionado melhores resultados, pois permite cirurgias mais extensas com boa hemostasia e pouca leso tecidual, propiciando menor reao cicatricial. Ainda assim, a taxa de sucesso varia entre 44% e 66% dependendo do autor, da metodologia aplicada e do tipo de estenose.

O uso de moldes de silicone pode melhorar ainda mais os resultados (4). A despeito da ampliao da via area com mnima leso de mucosa e do uso de moldes endolarngeos, o processo cicatricial sempre leva a algum grau de reestenose, comprometendo o resultado final.

Dessa forma, a modulao do processo de cicatrizao representa o fator de maior impacto no sucesso do tratamento cirrgico das estenoses. Vrias drogas foram testadas com este objetivo, como esterides e o 5-fluouracil (7,8), porm uma droga anti-neoplsica chamada mitomicina-c tem apresentado os resultados mais promissores.

Usada desde 1963 pelos oftalmologistas no tratamento cirrgico de pterigium e glaucoma, foi utilizada em modelos animais e tambm em pacientes com estenose larngea com bons resultados (9- 14). O objetivo deste trabalho descrever a tcnica de aplicao da mitomicina-c no tratamento cirrgico da estenose larngea e apresentar dois pacientes portadores de estenose supragltica submetidos a cirurgia endoscpica em nosso servio, com o uso de laser de CO2, seguido da aplicao tpica de mitomicina-c.

CASUSTICA E MTODO

Foram avaliados dois pacientes portadores de estenose supragltica atendidos no ambulatrio da Diviso de Clnica Otorrinolaringolgica do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo.

A avaliao pr-operatria consistiu de exame otorrinolaringolgico completo, videolaringoscopia e tomografia computadorizada da laringe. Ambos foram submetidos cirurgia para correo de estenose larngea por tcnica endoscpica com uso de laser de CO2 sob anestesia geral, com ventilao atravs da traqueostomia. A mitomicina-c foi aplicada logo aps o procedimento cirrgico na concentrao de 0,4 mg/ml por 4 minutos.

O preparo da soluo foi realizado diluindo-se o contedo de um frasco ampola (que contm 5 mg de mitomicina-c sob a forma de p liofilizado e, como ingrediente inativo, o manitol) em 12 ml de gua destilada. Deve ser armazenado em temperatura ambiente e protegido da luz para manter a sua estabilidade.

Se diludo em gua destilada apresenta maior tempo de estabilidade.

Para a aplicao foi utilizado um pequeno fragmento de algodo de 5 mm de dimetro preso ponta de uma pina de apreenso longa umedecido na soluo de mitomicina-c e mantido em contato com rea cruenta da regio operada por 4 minutos.

Aps, a superfcie foi lavada com algodo umedecido em soluo fisiolgica por 3 a 4 vezes, removendo- se possveis restos da droga no local de aplicao. No ps-operatrio foi utilizado antibioticoterapia, medicao anti-refluxo gastro-esofgico (bromoprida e ranitidina) e corticoterapia inalatria por 30 dias aps a cirurgia.

Os pacientes foram acompanhados por 10 meses sendo reavaliados clinicamente e por videolaringoscopia.

RELATO DE CASOS

Caso I.

C.M., masculino, 50 anos, mdico, portador de estenose supragltica e esofgica aps ingesto de soda custica h 15 anos, tendo sido realizado faringoplastia h 14 anos.

Evoluiu com quadro de dispnia progressiva e h um ano apresentou obstruo grave das vias areas superiores necessitando de cricotireoidostomia de emergncia, seguido de traqueostomia em maro de 2000.

Foi submetido a duas cirurgias endoscpicas por tcnica radiada com laser de CO2 para correo da estenose larngea em julho e dezembro de 2000, com re-estenose progressiva, retornando ao padro pr-operatrio aps 3 meses (Figura 1). Em maro de 2001, o paciente foi submetido nova interveno cirrgica, sendo utilizada a mesma tcnica cirrgica complementada com aplicao de mitomicina-c. O paciente apresentou melhora da dispnia, sendo decanulado no quarto ms ps-operatrio, evoluindo sem re-estenose, com fenda ampla de bom aspecto aps 10 meses de seguimento (Figura 2). Caso II J.B.P.S., 46 anos, masculino, portador de pnfigo bolhoso diagnosticado h aproximadamente 20 anos.

Em 1992, iniciou acometimento de vias areas superiores com obstruo nasal por formao de sinquias nasais que foram liberadas por cirurgia. Em 1995, iniciou quadro de rouquido com dispnia progressiva, sensao de corpo estranho na garganta e tosse com eliminao de crostas.

Neste mesmo ano evoluiu para obstruo de vias areas superiores por estenose larngea sendo submetido a traqueostomia em outro servio. Em 1996, procurou nosso servio, onde foi observada a presena de sinquias em regio interaritenidea, sendo mantido em tratamento clnico com metrotexate e meticorten.

Em 1998, houve nova exarcebao da doena com progresso para estenose supragltica quase total com presena de pequeno orifcio puntiforme (Figura 3). Em maro de 2001, aps estabilizao do quadro de base, foi submetido a tratamento cirrgico endoscpico e mitomicina-c.

Utilizou-se a tcnica de incises radiadas com laser de CO2 (Figura 4) seguido de aplicao de mitomicina-c nas reas cruentas da cirurgia (Figura 5).

Num seguimento ps-operatrio de 10 meses, o paciente foi decanulado e evoluiu com melhora da disfonia, fenda ampla e leve sinquia posterior (Figuras 6 e 7).















DISCUSSO

A mitomicina-c um antibitico isolado da bactria Streptomyces caespitosus e tem sido utilizado como agente antineoplsico no tratamento de alguns tipos de tumores malignos. ativada intracelularmente atravs da ao de redutases que formam um agente alquilante bifuncional ou trifuncional, que estabelece ligao cruzada com o DNA, inibindo a sua sntese e, em menor grau, a sntese de RNA. Desse modo, a mitomicina-c inibe a diviso celular, a sntese protica e a proliferao de fibroblastos, agindo sobre o processo de cicatrizao, tornando-o menos intenso (15).

Estas propriedades despertaram o interesse dos pesquisadores para o seu uso em procedimentos nos quais o processo cicatricial intenso poderia prejudicar o resultado final. No tratamento de estenoses, o processo de cicatrizao sempre leva a algum grau de re-estenose. Assim, a modulao desse processo contribui de forma substancial para o sucesso do tratamento. KHAW et al. (1993) estudaram o comportamento de uma cultura de fibroblastos expostos mitomicina-c e ao 5-fluouracil.

Estes autores observaram que o efeito antiproliferativo da mitomicina-c prolongado e persiste por at 30 dias aps o seu uso, perodo muito maior que o do 5-fluouracil (16).

Este tempo maior de durao desejvel no tratamento da estenose larngea por se tratar de uma regio de difcil acesso, que impossibilita aplicaes repetidas da droga.

YAMAMOTO et al. (1990) observaram que em concentraes maiores que 0.08 mg/ml a mitomicina-c inibe 90% da proliferao in vitro de fibroblastos e, acima de 0,01mg/ml, possui efeito permanente (17). KUNITOMO e MORI (1963) descreveram pela primeira vez o uso da mitomicina-c em cirurgias oftalmolgicas para o tratamento de pterigium, como modulador do processo de cicatrizao (18). CHEN (1985) descreveu o seu uso para prevenir re-estenoses em cirurgias de glaucoma, sendo este uso consagrado por vrios outros autores e amplamente utilizado pelos oftalmologistas nos dias de hoje na concentrao de 0,4mg/ml (19). CORREA et al. (1999) descreveram um modelo animal para o uso da mitomicina-c no tratamento de estenoses subglticas, mostrando melhor resultado ps-operatrio com o uso desta droga quando comparado com o grupo controle (20). RAHBAR et al. (2000) utilizaram a mitomicina-c no tratamento de 15 pacientes com estenose larngea de diversas etiologias (ps entubao, trauma, granulomatose de Wegener, congnita e idioptica).

Em sua amostra havia pacientes com estenoses glticas, supraglticas e subglticas e com graus variados de severidade. Esses autores obtiveram alto ndice de sucesso (93%), como melhora da permeabilidade da via area e resoluo dos sintomas properatrios, em todos os tipos de estenose e graus de severidade, mesmo nos casos considerados como de mau prognstico (12,13). WARD et al. (1998) obtiveram sucesso em 5 pacientes peditricos que apresentavam re-estenose aps reconstruo larngea.

Eram casos de difcil tratamento, que haviam sido submetidos a vrias intervenes cirrgicas endoscpicas com recidiva aps alguns meses. Aps o tratamento endoscpico com aplicao de mitomicina-c na concentrao de 0,1 mg/ml, todos foram decanulados (10). Os nossos dois pacientes apresentavam estenose supragltica importante e insuficincia respiratria obstrutiva com dependncia de traquestomia. Eram pacientes com mau prognstico, pois apresentavam estenose circunferencial, sendo que um deles j havia sido submetido a duas intervenes cirrgicas anteriores com recidiva.

Aps seco radiada com laser de CO2 foi aplicada a mitomicina-c na concentrao de 0,4 mg/ml por 4 minutos. Os pacientes evoluram com bom resultado psoperatrio, apresentando fenda ampla, sem dispnia, sendo decanulados e evoluindo sem re-estenose. No houve nenhuma complicao decorrente do uso da mitomicina-c, o que compatvel com a literatura, que a descreve como uma droga segura no tratamento das estenoses larngeas. Na rea otorrinolaringolgica, a mitomicina-c tambm tem sido utilizada em dacriocistorrinostomia e em cirurgias nasossinusais. KAO et al. (1996) utilizaram a mitomicina-c na concentrao de 0,2 mg/ml aps dacriocistorrinostomia e encontraram melhor resultado cirrgico em comparao com o grupo controle (21). INGRAMS et al. (1998) estudaram em modelo animal o uso da mitomicinac em cirurgias nasossinusais e constataram que a aplicao da droga em concentraes superiores a 0,4 mg/ml diminui a velocidade de fechamento de antrostomias, sem provocar leso permanente de clulas ciliadas (22).

Desse modo, a mitomicina-c tambm poderia ser utilizada em cirurgias endoscpicas funcionais de seios paranasais. Apesar das fortes evidncias de que seja uma droga promissora no tratamento de estenoses larngeas, ainda necessrio que sejam realizados estudos prospectivos com amostras maiores, com grupo controle e com maior tempo de seguimento para concluses definitivas. Alm disso, ainda no foram definidos a concentrao e o tempo de aplicao ideal da mitomicina-c em estenoses larngeas. Estabelecer a menor dose efetiva e com o menor risco de efeitos colaterais importante para aumentar a eficincia e segurana no tratamento.

CONCLUSO

Na estenose larngea supragltica, a aplicao de mitomicina-c na concentrao de 0,4 mg/ml por 4 minutos aps a cirurgia endoscpica com laser de CO2 (tcnica radiada), reduziu a tendncia da re-estenose. A mitomicina-c mostrou-se uma droga promissora como tratamento complementar ao cirrgico nos casos de estenoses larngeas, podendo aumentar o ndice de sucesso. Apesar disso, estudos comparativos e controlados ainda so necessrios para definio de sua eficcia (concentrao e tempo de aplicao) e segurana nesses procedimentos.

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* Professor Associado da Disciplina de Otorrinolaringologia da FMUSP.
** Mdico Residente da Diviso de Clnica Otorrinolaringolgica do Hospital das Clnicas da FMUSP.
*** Mdico Assistente da Diviso de Clnica Otorrinolaringolgica do Hospital das Clnicas da FMUSP.
**** Professor Livre Docente e Mdico Assistente da Diviso de Clnica Otorrinolaringolgica do Hospital das Clnicas da FMUSP.

Trabalho apresentado no II Congresso de Otorrinolaringologia da Universidade de So Paulo, em So Paulo, no perodo de 22 a 24 de novembro de 2001.
Trabalho realizado na Diviso de Clnica Otorrinolaringolgica do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo.
Endereo para correspondncia: Dr. Robinson Koji Tsuji Rua Nossa Sra da Lapa, 232 / 1103 CEP: 05072-000 So Paulo / SP Telefone: (11) 3644-0228 E-mail:
rktsuji@bol.com.br
Artigo recebido em em 11 de junho de 2002. Artigo aceito com modificaes em 2 de dezembro de 2002.
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