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Ano: 2003  Vol. 7   Num. 2  - Abr/Jun Print:
Original Article
Infeces do Trato Respiratrio: Principais Agentes Bacterianos e Padres de Resistncia. Dados Brasileiros do Estudo Internacional PROTEKT
Respiratory Tract Infections: Major Bacterial Pathogens and Patterns of Resistance. Brazilian Results from PROTEKT Surveillance Study
Author(s):
Caio Mendes*, Andr Hsiung**, Christine Dencer***, David Felmingham****, Flvia Rossi*****, Adlia Jane Alcntara Segura******, Cssia Maria Zoccoli******, Hlio Sader********, Igor Mimica*********.
Palavras-chave:
trato respiratrio, resistncia a antimicrobianos, principais microrganismos.
Resumo:

Introduo: As infeces do trato respiratrio (ITR) so responsveis por significativa morbidade e mortalidade. Devido a sua diversificada etiologia e dificuldades diagnsticas, muitas vezes, o tratamento destas infeces iniciado empiricamente. Objetivo: Avaliar, no Brasil, os principais patgenos envolvidos em ITR adquiridas na comunidade e seus padres de resistncia aos antimicrobianos (estudo PROTEKT). Material e Mtodos: Foram avaliados 960 isolados bacterianos provenientes de pacientes com ITR da comunidade. Resultados: Das 260 amostras de S. pneumoniae analisadas, houve resistncia penicilina G em 33,8% (8% de resistncia total) e aos macroldeos testados em 6,5%. Todas as amostras de S. pneumoniae foram sensveis a 1.0 mg/L de telitromicina. Entre as 273 amostras de H. influenzae, 11% eram produtoras de b-lactamase e foi observada alta taxa de resistncia frente sulfatrimetoprim (I+R=41%). Todas estas cepas apresentaram MIC 4.0 mg/L para telitromicina. Nas amostras de M. catarrhalis (n=71), 98,6% eram produtoras de b-lactamase e todas foram sensveis telitromicina. Todas as amostras de S. pyogenes analisadas (n=145) foram sensveis penicilina. Foi observada resistncia aos macroldeos em 5,5% dos casos. Estas amostras apresentaram MIC90 de 0,015 mg/L para telitromicina. Entre as 211 amostras de S. aureus, a telitromicina foi ativa em 97,2% das amostras que eram sensveis oxacilina. Concluso: Este estudo mostra a prevalncia durante os anos de 1999 a 2000, no Brasil, dos principais microrganismos causadores de ITR da comunidade e seus padres de resistncia aos antimicrobianos. Telitromicina, o primeiro ketoldeo a ser aprovado para uso clnico, tem excelente atividade in vitro contra os patgenos estudados.

INTRODUO

As infeces do trato respiratrio (ITR) em nosso meio, alm de muito comuns, so responsveis por significativa morbidade e mortalidade. Devido a sua diversificada etiologia e tambm ao tempo necessrio para se estabelecer um diagnstico microbiolgico preciso, muitas vezes, o tratamento destas infeces iniciado empiricamente. Apesar de no haver dados oficiais, sem dvida, as infeces do trato respiratrio inferior (ITRI) esto entre as principais causas de morte em nosso pas.

Por outro lado, as infeces do trato respiratrio superior (ITRS), como as sinusites, amigdalites, faringites e otites, apesar de geralmente mais benignas, so tambm freqentes e uma comum de desconforto e de inatividade do paciente, podendo levar a complicaes mais srias se no tratadas de modo adequado.

Portanto, as ITR tm importante papel e significativo impacto scio-econmico. O aumento da resistncia aos antimicrobianos entre os microrganismos mais freqentemente envolvidos em infeces comunitrias do trato respiratrio, aqui se destacando o Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis, um grande problema em nvel mundial e parece estar aumentando significativamente na Amrica Latina, inclusive no Brasil.

O grau de resistncia varia de acordo com a regio geogrfica, tendo tambm importante papel a densidade populacional da regio e as condies climticas. Algumas bactrias so causa freqente de infec- es do trato respiratrio. Entre elas, destacam-se Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes (Streptococcus b hemoltico do grupo A) e Staphylococcus aureus.

Outros microrganismos podem estar envolvidos, porm menos freqentemente, como, por exemplo, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae e Legionella spp. Estudos nacionais e internacionais, de vigilncia de resistncia aos antimicrobianos, bem como dados de resultados de antibiogramas de rotina, tm mostrado que o nvel de resistncia destas bactrias frente a diversos agentes antimicrobianos tem aumentado nos ltimos anos (1,2).

Este aumento de resistncia, de modo geral, global, sendo que, em determinadas regies ou pases, muito significativo e preocupante. Assim, a resistncia aos antibiticos b-lactmicos em S. pneumoniae, H. influenzae e M. catarrhalis est numa escala crescente em praticamente todos os pases.

Resistncia aos antimicrobianos do grupo macroldeos/lincosaminas/ estreptograminas tambm est atingindo nveis bastante preocupantes nas bactrias Gram-positivas, fato que pode estar ligado ao maior consumo de novos antimicrobianos macroldeos (3).

Embora este problema de aumento de resistncia entre os principais patgenos responsveis por infeces do trato respiratrio no seja recente, pode-se ter, num futuro bem prximo, um impacto clnico bastante preocupante, com cada vez mais respostas teraputicas inadequadas (4,5) . Observa-se, ainda, que alguns microrganismos apresentam maior facilidade e capacidade de desenvolver diversos mecanismos de resistncia, como, por exemplo, o S. pneumoniae. Cepas de S. pneumoniae, H. influenzae e M. catarrhalis resistentes penicilina esto sendo isoladas com freqncia cada vez maior em muitos pases (1). Resistncia aos macroldeos est tambm presente em S. pneumoniae e S. pyogenes e alguns estudos tm mostrado que, em algumas regies, a taxa de pneumococos resistentes aos macroldeos excede as taxas de resistncia penicilina (6,7) . O tratamento das ITR adquiridas na comunidade geralmente emprico.

Este fato se deve a diversos fatores, entre eles a no solicitao por parte do clnico de exames laboratoriais, ou mesmo impossibilidade de realizao em inmeras regies, especialmente aqui no Brasil, de exames microbiolgicos para o diagnstico etiolgico da infeco. Um aspecto de fundamental importncia para a maior probabilidade de sucesso dos tratamentos empricos o conhecimento por parte dos mdicos da prevalncia, em determinada regio geogrfica, dos microrganismos responsveis por ITR e seus padres de resistncia aos antimicrobianos, alm das novas opes teraputicas. Da a necessidade e importncia de estudos de vigilncia de resistncia a antimicrobianos que tenham amostragem representativa de diversas regies geogrficas do mesmo pas. fundamental que as informaes geradas nestes estudos sejam confiveis, representativas de diversas regi es e atualizadas. A escolha correta e mais apropriada dos antimicrobianos , sem dvida, grande desafio aos mdicos. A seleo da droga mais conveniente torna-se complexa tanto pela dificuldade de se estabelecer a correta etiologia da infeco, como pelo fato de a resistncia destes microrganismos aos diversos antimicrobianos ser cada vez mais freqente.

Diversos fatores devem ser considerados na escolha do antimicrobiano mais adequado. Entre eles, a possibilidade de uma infeco por cepa resistente, o espectro de atividade antimicrobiana frente a essa poss vel cepa, a possibilidade do antimicrobiano escolhido selecionar resistncia ou at mesmo induzir resistncia cruzada, alm de diversos outros. Cada vez mais, h risco de comprometimento do tratamento devido ao aumento da prevalncia de resistncia aos mais diversos antimicrobianos.

A exposio de determinados microrganismos a antimicrobianos pode, em algumas situa- es, favorecer o desenvolvimento de amostras resistentes que apresentam maior facilidade de disseminao clonal. Portanto, estratgias de uso de antimicrobianos e desenvolvimento de novas drogas que no selecionem resistncia so fundamentais para assegurar maior eficcia nos tratamentos. Todos estes fatores levaram ao desenvolvimento de uma nova famlia de agentes antimicrobianos, os assim chamados ketoldeos, os quais tm demonstrado eficcia clnica frente grande variedade de microrganismos respons veis por ITR adquiridas na comunidade, alm de serem eficazes contra inmeras cepas resistentes e pouco indutores de resistncia (8). Desta forma, mapeou-se de modo mais detalhado os principais patgenos envolvidos em ITR em nosso meio, caracterizando tambm seus padres de resistncia aos antimicrobianos, atravs do estudo denominado PROTEKT (Prospective Resistant Organism Tracking for the Ketolide Telitromycin). Trata-se de um estudo de vigilncia de resistncia a diversos antimicrobianos, iniciado em 1999, com o objetivo de estudar os principais microrganismos causadores de ITR da comunidade, com avaliao da atividade do novo antimicrobiano ketoldeo, denominado telitromicina.

MATERIAIS E MTODOS

1. Estudo PROTEKT Dados Brasileiros

Neste estudo desenvolvido no Brasil, durante os anos de 1999 e 2000, isolados bacterianos nicos, provenientes de ITR de pacientes da comunidade, foram avaliados frente a diversos antimicrobianos. Foram selecionados seis centros brasileiros para participar deste estudo: quatro localizados na cidade de So Paulo, um em Florianpolis e um em Braslia.

2. Amostras bacterianas

No total, foram analisadas 960 amostras bacterianas, assim distribudas: 260 amostras de Streptococcus pneumoniae, 273 amostras de Haemophilus influenzae, 71 amostras de Moraxella catarrhalis, 211 amostras de Staphylococcus aureus e 145 amostras de Streptococcus pyogenes.

3. Materiais clnicos

Os isolados bacterianos eram nicos, provenientes de pacientes com ITR, como por exemplo: sinusite aguda ou crnica, otite mdia aguda ou crnica, amigdalite, faringite, bronquite aguda ou crnica, pneumonia, entre outras. Amostras de pacientes hospitalizados eram validadas somente se fossem coletadas em at 48 horas aps a data da internao. Os principais materiais clnicos analisados foram: sangue, escarro, lavado broncoalveolar e secre- o da orelha mdia.

4. Processamento laboratorial

Aps o isolamento dos microrganismos em meios de cultura adequados, procedia-se a sua identificao, usandose metodologias padronizadas pela Sociedade Americana de Microbiologia. As cepas de interesse eram ento repicadas em meio de preservao e congeladas a -70oC, at serem enviadas para o Laboratrio Central de Referncia (GR Micro, Ltd, London, UK), que realizava as determinaes das concentraes inibitrias mnimas (MICs) frente a diversos antimicrobianos previamente selecionados. A determinao dos MICS foi realizada pela metodologia de microdiluio em placas (Sensititre System, Trek Diagnostics), usando-se inculo de 5x104 UFC/mL em 100 L de meio de cultura.

5. Antimicrobianos testados

Os antimicrobianos avaliados neste estudo foram: a - Para microrganismos Gram-positivos:penicilina, amoxicilina/clavulanato, eritromicina, claritromicina, azitromicina, telitromicina, teicoplanina, vancomicina, levofloxacina, tetraciclina, linezolida e sulfatrimetoprim. b - Para microrganismos Gram-negativos: ampicilina, amoxicilina/clavulanato, claritromicina, azitromicina, telitromicina, levofloxacina, tetraciclina e sulfatrimetoprim. Os resultados foram analisados e interpretados de acordo com as normas padronizadas pelo National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) (9). No caso da telitromicina, os breakpoints para categorizao dos microrganismos em sensveis ou resistentes ainda no esto aprovados pelo NCCLS e, deste modo, os resultados do estudo frente a este antimicrobiano foram relatados como MIC50 e MIC90, sendo utilizados os padres estabelecidos em estudos prvios (10). Neste estudo, tambm foi determinada a porcentagem de produo de b-lactamase em amostras de Moraxella catarrhalis e Haemophilus influenzae, atravs da metodologia da cefalosporina cromognica (Nitrocefin, Unipath Ltd, Basingstoke, UK). Todas as amostras de S. pneumoniae que se mostraram resistentes aos macroldeos foram testadas por metodologia de PCR (11) para se verificar a presena do gene erm (A), subclasse gene erm (A), subclasse gene erm (A) TR, gene erm (B), gene erm (C) e gene mef (A). Metodologia similar foi tambm empregada para a deteco destes genes nas amostras de S. pyogenes.

RESULTADOS

Streptococcus pneumoniae Nas 260 amostras analisadas, detectou-se resistncia penicilina (resistncia total + resistncia intermediria) em 33,8% das amostras de S. pneumoniae, sendo que 8,0% das amostras apresentaram resistncia total (MIC 2,0 mg/L). Adicionalmente, houve um certo grau de resistncia ao sulfatrimetoprim (66,5% das amostras apresentaram resistncia intermediria ou total). Foram observados diferentes padres de resistncia, em amostras de S. pneumoniae isoladas de diferentes centros/regies do pas, frente penicilina e outras classes de antimicrobianos.

Na Tabela 1, observa-se as porcentagens de sensibilidade e resistncia das 260 amostras de S. pneumoniae frente aos antimicrobianos testados. Na Figura 1, pode-se observar a incidncia de resistncia penicilina nas trs cidades brasileiras onde o estudo foi realizado. Houve, tambm, certo grau de resistncia (6,5%) aos macroldeos eritromicina, azitromicina e claritromicina. A resistncia aos macroldeos nas amostras de pneumococos foi mais freqente nas cepas que apresentaram resistncia intermediria (n=67) ou total penicilina (n=21).

Como se pode observar na Figura 2, nas cepas de S. pneumoniae que apresentaram resistncia intermediria ou total penicilina se observa a maior incidncia de resistncia aos macroldeos (14,8%). importante salientar que todas as amostras de S.pneumoniae foram sensveis telitromicina, mesmo as cepas com resistncia total penicilina.

Das 17 amostras (6,5%) que apresentaram resistncia eritromicina, 11 apresentaram o mecanismo de resistncia erm (B) e seis o mecanismo mef (A).

H. influenzae e M. catarrhalis

Em amostras de H. influenzae e M. catarrhalis, as taxas encontradas de produo de b-lactamase esto dentro do esperado, de acordo com outros estudos realizados no Brasil (12,13,14). Entre as 273 amostras de H. influenzae, 11% eram produtoras de b-lactamase e foi observada alta taxa de resistncia frente sulfatrimetoprim (35,5% de amostras resistentes e 5,5% de amostras com sensibilidade intermedi ria, como se pode observar na Tabela 2).

Todas as cepas apresentaram sensibilidade (100%) a amoxicilina/ clavulanato, azitromicina e levofloxacina. Telitromicina foi bastante potente, inibindo 99,3% das amostras. Foram detectadas apenas duas amostras de H. influenzae com resistncia intermediria telitromicina. Nas amostras de M. catarrhalis (n=71), a produo de b-lactamase foi detectada na quase totalidade das amostras (98,6%), o que coincide com os resultados de outros estudos realizados (12,13,14). No foi observada resistncia telitromicina em nenhuma amostra de M. catarrhalis.

S. pyogenes

Todas as amostras analisadas (n=145) foram sens- veis penicilina, como mostra a Tabela 3.

Foi observada pequena resistncia aos macroldeos azitromicina e claritromicina em 5,5% dos casos, porm no houve resistncia telitromicina. A maior taxa de resistncia foi observada frente tetraciclina (24,8%). Entre as oito amostras resistentes aos macroldeos, duas apresentavam mecanismo ermTR e seis apresentavam mecanismo mefA.

Staphylococcus aureus

Entre as 211 amostras de S. aureus, todas provenientes de pacientes da comunidade, 66 (31,3%) apresentaram resistncia oxacilina e 145 (68,7%) foram sensveis oxacilina. Apenas quatro amostras sensveis oxacilina foram resistentes telitromicina.

Em contrapartida, 65 das 66 amostras resistentes oxacilina tambm apresentaram resistncia telitromicina. Em todas as amostras analisadas de S. aureus, no foi observada resistncia aos glicopeptdeos (vancomicina e teicoplanina) e linezolida.











DISCUSSO

At a dcada de 70, as amostras de pneumococos isolados em infeces do trato respiratrio eram praticamente uniformemente sensveis aos antibiticos b- lactmicos. A partir de ento, o aumento de resistncia penicilina tem sido relatado em todo o mundo, sendo atualmente alarmante em determinadas regies. Nas ltimas duas dcadas, tem sido observado no Brasil um aumento crescente de amostras de S. pneumoniae que apresentam resistncia penicilina.

Esta resistncia deve-se principalmente a amostras com resistncia intermedi ria do que com resistncia total penicilina. Quando se comparam estas taxas de resistncia no Brasil com aquelas detectadas em outros pases, verifica-se que ainda so bastante inferiores, porm com tendncia constante de aumento, inclusive de amostras com resistncia total penicilina (2). Este estudo PROTEKT, foi verificada uma taxa de resistncia (intermediria + total) de 33,8%, que sem dvida alguma um dado bastante alarmante em nosso meio.

Esta taxa de resistncia foi superior encontrada em outros estudos, tais como o de CRITCHLEY et al. que refere uma taxa de resistncia intermediria de 19,9% e de resistncia total de 2,9% em 448 isolados. No estudo de CRITCHLEY et al. (13), houve a incluso de reas geogrficas distintas daquelas includas neste trabalho, tais como Rio de Janeiro e Porto Alegre.

Outro fato que pode ter levado a esta maior taxa de resistncia o pequeno nmero de amostras (n=20) coletadas em Braslia ou mesmo a origem das amostras dentro da cidade de So Paulo. Estes resultados aqui obtidos sero reavaliados na continuidade deste estudo (2002 e 2003), onde teremos uma maior amostragem e dados relacionados faixa etria dos pacientes. Sendo o S. pneumoniae o principal patgeno das ITR e tendo-se em vista o aumento gradativo no nmero de amostras com resistncia penicilina, essencial que a opo teraputica seja por antimicrobianos que assegurem sua erradicao total. Os macroldeos vm sendo as drogas de escolha para o tratamento emprico das pneumonias adquiridas na comunidade. Porm, observa-se o aumento de cepas resistentes a este grupo de antimicrobianos, mais evidente em alguns pases (15,16,17,18), fato que tambm j est ocorrendo aqui no Brasil.

As taxas de prevalncia so extremamente variveis entre os diversos pases (19,20,21,22) (3 a 70%). A resistncia aos antimicrobianos maior na populao peditrica (22,24,25,26), particularmente em crianas com otite mdia recorrente (25,26), em creches (25,26) e em hospitais (27). A incidncia de resistncia aos macroldeos tambm maior entre as amostras de pneumococos resistentes penicilina (15,16,17,18,28).

Os pneumococos eram inicialmente altamente sensveis aos macroldeos, apresentando MICs 0,12 mg/L para eritromicina, claritromicina e azitromicina. Neste atual estudo, obtiveram-se os seguintes MICs90 para eritromicina, claritromicina e azitromicina: 0,06 mg/L, 0,06 mg/L e 0,12 mg/L, respectivamente. Diversos trabalhos mostram que cepas de S. pneumoniae com altos nveis de resistncia penicilina e a macroldeos so mais comumente detectadas onde o consumo destes antimicrobianos mais intenso.

Por exemplo, a resistncia aos macroldeos de 70% dos pneumococos no Japo e de 30% nos Estados Unidos, sendo bem inferior em outros pases (1). Como pde ser observado, neste estudo, houve resistncia geral de 6,5% aos macroldeos. Porm, foi nas cepas com resistncia intermediria ou total penicilina que a resistncia aos macroldeos foi maior (14,8%). Basicamente, existem dois padres de resistncia aos macroldeos. Um deles devido presena do gene erm, o qual codifica para alta resistncia aos macroldeos, lincosamidas e estreptograminas (29). Estas amostras apresentam o fentipo MLS.

O outro padro de resistncia ocorre devido ao gene mef, que codifica para uma bomba de efluxo de macroldeos, no afetando lincosamidas ou estreptograminas. Sabe-se, tambm, que a exposio pr- via a estes antimicrobianos fator de risco para aumento e perpetuao da resistncia (20,22). Os pneumococos resistentes eritromicina, seja qual for o mecanismo, so tambm resistentes azitromicina, claritromicina e roxitromicina (19).

importante salientar que na ocorrncia de modificaes ribossomais, haver resistncia aos macroldeos, lincosamidas (clindamicina) e estreptograminas (fentipo MLS), enquanto que alteraes no efluxo afetam apenas os macroldeos (fentipo M) (29). Amostras de Streptococcus pneumoniae resistentes aos macroldeos so geralmente resistentes aos antibi- ticos b-lactmicos, bem como a outras classes de antimicrobianos (16,21).

Observa-se que a resistncia aos macroldeos est presente em menos de 5% das amostras de pneumococos sensveis penicilina (17,28), enquanto que essa taxa atinge at 50 a 70% nas amostras que apresentam alto nvel de resistncia penicilina (16,18,21). Este dado tem grande valor prtico, pois macroldeos no devem ser administrados em infeces pneumoccicas causadas por amostras resistentes penicilina, a no ser que os testes in vitro tenham mostrado sensibilidade a este grupo de antimicrobianos. Como se pode observar na Figura 3, a resistncia aos macroldeos bastante varivel de acordo com a regio geogrfica.

Neste estudo PROTEKT - dados brasileiros, observou-se que esta resistncia global aos macroldeos ainda relativamente baixa em nosso pas comparativamente com outros centros e ocorre fundamentalmente naquelas amostras resistentes penicilina. Esta correlao entre resistncia penicilina e resistncia aos macroldeos no a mesma em todos os pases, porm bastante claro que este problema mais evidente nas amostras que apresentam MICs mais elevados para a penicilina (11). Uma outra alternativa para o tratamento de infeces por S. pneumoniae o uso de novas fluoroquinolonas, com maior atividade antipneumococo. Esta uma boa alternativa para o uso de b-lactmicos ou macroldeos no tratamento de ITR. Por outro lado, importante lembrar que h relatos de amostras de S. pneumoniae resistentes a estas novas fluoroquinolonas, ainda em nveis baixos, porm crescentes (23,26). Embora estas fluoroquinolonas sejam uma alternativa teraputica, seu uso no indicado para o tratamento de infeces em crianas. Alm disto, h relatos bem documentados que mostram a correlao entre o uso de novos macroldeos com maior meia-vida, como a claritromicina e azitromicina, e maior resistncia frente aos pneumococos.

Outro fato bem documentado que o aumento da prescrio de macroldeos proporcional ao aumento da resistncia a estes agentes em amostras de S. pneumoniae.

Observa-se, neste estudo, que a telitromicina (MIC90 = 0,015 mg/L) foi quatro a oito vezes mais ativa que a claritromicina e azitromicina, que apresentaram respectivamente MICs90 de 0,06 mg/L e 0,12 mg/L. Os resultados deste estudo mostram que todas as amostras de S. pneumoniae, independentemente de sua resistncia ou no penicilina, foram sensveis telitromicina (100% de sensibilidade), seguidas de 99,6% de sensibilidade levofloxacina e 99,2% de sensibilidade amoxicilina/ clavulanato. Observa-se, tambm, que houve resistncia acentuada nas amostras de S. pneumoniae a sulfatrimetoprim (46,1% de resistncia) e tetraciclina (14,2%).

Todas estas amostras foram sensveis telitromicina. Assim, com a introduo do uso de diversos agentes antimicrobianos, entre eles quinolonas de amplo espectro (gatifloxacina, moxifloxacina e gemifloxacina), a possibilidade de aumento de cepas resistentes de S. pneumoniae a este grupo de antimicrobianos maior.

Pode-se, tambm, observar a ocorrncia de cepas resistentes a quinolonas e sensveis penicilina, porm necessrio atentar para cepas que apresentam resistncia mltipla, tanto s penicilinas quanto s quinolonas e aos macroldeos, fato j documentado por outros autores (11).

De acordo com outros estudos, para melhor se controlar a emergncia de amostras de S. pneumoniae resistentes penicilina, seria importante haver restrio no uso de macroldeos, sulfatrimetoprim e ciprofloxacina (3). Os resultados obtidos no estudo PROTEKT, dados brasileiros, revelam que a telitromicina mostra-se ativa in vitro frente totalidade das amostras de S. pneumoniae estudadas, podendo vir a representar alternativa teraputica importante no caso destas cepas se tornarem mais prevalentes. A anlise dos resultados das amostras de H. influenzae (n=273) mostrou que 11% das cepas eram produtoras de b-lactamase, dados estes similares a outros estudos realizados no Brasil e Amrica Latina (12,13,14).

A maioria destas cepas que so resistentes amoxicilina, produzem uma b-lactamase TEM-1 mediada por plasmdios. A amoxicilina/cido clavulnico, entretanto, mantm sua atividade frente a estas cepas, como se confirma neste estudo, onde todas as amostras de H. influenzae foram sensveis a este antimicrobiano.

Os outros dois antimicrobianos que apresentaram excelentes resultados frente a este microrganismo foram azitromicina (100% de sensibilidade) e telitromicina (99,3% de sensibilidade).

A sensibilidade aos macroldeos permanece ainda estvel, sendo que a azitromicina o mais ativo destes agentes in vitro. Tanto a telitromicina como os macroldeos no so afetados pela produo de b-lactamase, portanto so bastante ativos frente s cepas produtoras desta enzima. A maior taxa de resistncia foi obtida frente sulfatrimetoprim (35,5%).

Sendo o H. influenzae um importante agente de ITR, tanto em adultos como em crianas, torna-se necessrio que se tenha informaes atualizadas sobre a sua resistncia aos antimicrobianos de uso comum. Nas 71 amostras de Moraxella catarrhalis estudadas, foi detectada a produo de b-lactamase em 98,6% das amostras, dado este que confirma uma tendncia mundial como mostra a Figura 4. Esta bactria costuma estar envolvida em quadros de bronquite crnica, sinusites e outros quadros relacionados a ITR.

A telitromicina apresenta potente atividade frente a este microrganismo, independentemente de produo de b-lactamase. Os resultados de MIC90 da telitromicina (0,12 mg/L), azitromicina (0,06 mg/L) e claritromicina (0,25 mg/L) foram comparveis. A anlise dos resultados obtidos frente s amostras de Streptococcus pyogenes analisadas (n=145) confirma alguns dados, como a sensibilidade total penicilina (100%) e uma taxa reduzida de resistncia aos macroldeos (5,5%). No houve resistncia telitromicina em todas as amostras analisadas, mesmo naquelas amostras resistentes aos macroldeos (n=8), independentemente se o mecanismo envolvido era devido ao gene erm (duas amostras) ou ao gene mef (seis amostras).

A telitromicina mostrou excelente atividade, apresentando MIC90 de 0,015 mg/L. Este microrganismo um importante agente causador de ITRS, principalmente amigdalite, faringite e otite mdia.

As infeces causadas por esta bactria necessitam ser tratadas adequadamente para se evitar complicaes mais srias. At o momento, no h conhecimento de cepas resistentes penicilina, que ainda a droga de escolha no tratamento destas infeces.

A resistncia eritromicina tem aumentado rapidamente em algumas reas geogrficas, atingindo nveis de at 25% (22). Entre as amostras de S.

aureus estudadas (n=211), 31,3% foram representadas por amostras resistentes oxacilina. Esta alta taxa de amostras com resistncia oxacilina no representa a realidade em nosso meio, mas pode ser explicada por vrios motivos:

alguns centros eram hospitalares e apesar de serem pacientes ambulatoriais, alguns deles tinham passagens anteriores de internao.

Outro motivo devido diversidade dos materiais clnicos, pois grande parte das amostras era proveniente de pacientes com infeces crnicas, como, por exemplo, sinusites, doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC), otites, entre outras. Esta bactria causadora de infeces humanas importantes, porm responsvel por menos de 10% das ITR adquiridas na comunidade.

A maioria das cepas produz b-lactamase e a resistncia a macroldeos, lincosamidas e estreptograminas estimada em torno de 20% das cepas (6). A telitromicina apresentou boa atividade frente s amostras sensveis oxacilina, com 97,2% de amostras sensveis.

Porm, no apresentou atividade frente s amostras resistentes oxacilina (98,5% de resistncia). Tendo-se em vista os resultados obtidos neste estudo e tambm dados de outros estudos de vigilncia de resistncia, torna-se evidente que h necessidade de uso de novos antimicrobianos com atividade frente a patgenos Gram-positivos que sejam resistentes a agentes b-lactmicos e/ou macroldeos.

Outro aspecto a ser lembrado que muitas dessas infeces por estes microrganismos ocorrem em crianas, onde h sempre preferncia por medicamentos de uso oral. Alm disso, em um grande nmero de pases, h tendncia ao uso de aminopenicilinas orais e cefalosporinas orais no tratamento de ITR, particularmente em crianas. Alguns trabalhos sugerem que o aumento da populao bacteriana com padro de maior resistncia aos antimicrobianos diretamente influenciado pela quantidade total do consumo destes antimicrobianos, e pela proporo de seu uso (8). Os resultados obtidos com a telitromicina mostram que este antimicrobiano tem potente atividade in vitro frente a alguns patgenos causadores de ITR, incluindo-se aqui Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, entre outros. De acordo com estes resultados, verifica-se que a telitromicina altamente ativa frente s amostras de Streptococcus pneumoniae, incluindo-se aqui as cepas altamente resistentes penicilina e tambm aquelas cepas resistentes aos macroldeos.

Alm disso, como se pde observar, seu espectro de ao atinge plenamente as amostras de Streptococcus pyogenes, onde se detectou a ocorrncia de 100% de sensibilidade, mesmo nas amostras que eram resistentes aos macroldeos. Entretanto, a telitromicina apresenta pouca atividade frente a amostras de Staphylococcus aureus resistentes oxacilina, tendo, porm, excelente atividade frente s amostras de S.

aureus sensveis oxacilina (97,2% de sensibilidade). Sua atividade frente aos cocos Gram-positivos , em geral, superior atividade dos macroldeos.

A telitromicina apresenta excelente atividade frente s cepas de S. pneumoniae e S.

pyogenes portadoras dos genes erm ou mef e tambm frente s cepas de S.aureus sensveis oxacilina que expressam resistncia induzida pelo gene erm. Alm disso, demonstra baixo potencial de induzir ou selecionar resistncia.

Com relao aos patgenos Gramnegativos, a telitromicina mostrou atividade semelhante azitromicina. Os ketoldeos so definidos por sua estrutura qumica e suas atividades biolgicas.

A telitromicina o primeiro antimicrobiano ketoldeo que foi desenvolvido para proporcionar potente atividade frente a patgenos do trato respiratrio, mesmo aqueles intracelulares.

Apresenta tamb m ao frente a microrganismos resistentes aos agentes b- lactmicos e/ou resistentes a macroldeos/lincosamidas/ estreptograminas. Com relao aos cocos Gram-positivos, a telitromicina possui atividade in vitro e in vivo mais potente que os macroldeos claritromicina e azitromicina. Este antimicrobiano mantm sua atividade frente a S. pneumoniae e S. pyogenes que apresentam o gene erm ou mef, que proporciona resistncia aos macroldeos. Apresenta, tambm, atividade contra S. aureus resistentes aos macroldeos, devido a mecanismos induzveis (MLSB) e contra Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis, independentemente de serem cepas produtoras de b- lactamase. A sua atividade in vitro frente a H. influenzae bastante semelhante da azitromicina, mas sua atividade in vivo superior.

Apresenta atividade frente a Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae (8). Alguns estudos sugerem que a telitromicina apresenta atividade contra a S. pneumoniae mais potente do que qualquer macroldeo ou outro antimicrobiano. Frente s cepas sensveis penicilina, a telitromicina apresentou potente atividade, com MIC90 de 0,015 mg/L. Esta atividade foi equivalente da claritromicina, que foi o macroldeo mais ativo, sendo quatro vezes superior atividade da azitromicina.

Outro fato bastante importante que a atividade da telitromicina no foi afetada no caso de cepas com resistncia intermediria ou total penicilina. O MIC90 da telitromicina frente s cepas de S. pneumoniae resistentes penicilina foi de 0,008 mg/L, sendo, portanto bastante baixo (30). Algumas cepas de S. pneumoniae tm mostrado resistncia aos macroldeos, e esta resistncia, geralmente, devida a dois mecanismos: modificao do local do alvo (gene erm) e mecanismos de efluxo (gene mef). A telitromicina, em outros estudos, mostrou excelente atividade frente a cepas de S. pneumoniae resistentes aos macroldeos portadoras do gene erm (MIC varivel de 0,06 a 1,0 mg/L), como tambm demonstrou tima atividade frente a outro grupo de cepas resistentes aos macroldeos que apresentavam o mecanismo de efluxo (MIC varivel de 0,12 a 0,5 mg/L) (7).

Portanto, seu espectro de ao antibacteriana particularmente importante no tratamento de infeces do trato respiratrio e estes resultados sugerem que este antimicrobiano ter importante papel no tratamento de infeces respiratrias adquiridas na comunidade.





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* Professor Doutor da Disciplina de Doenas Infecciosas e Parasitrias do Hospital das Clnicas da FMUSP e Mdico do Grupo de Consultoria em Antimicrobianos e Microbiologia Clnica do Fleury-Centro de Medicina Diagnstica.
** Microbiologista do Grupo de Consultoria em Antimicrobianos e Microbiologia Clnica do Fleury-Centro de Medicina Diagnstica.
*** Senior Scientist GR Micro Ltd, London.
**** Chief Executive GR Micro Ltd, London.
***** Diretora Mdica do Laboratrio de Microbiologia do Hospital das Clnicas da FMUSP.
****** Laboratrio Exame, Braslia.
******* Gerente do Setor de Microbiologia do Laboratrio Mdico Santa Luzia, Florianpolis.
******** Laboratrio Especial de Microbiologia, UNIFESP.
********* Professor de Microbiologia Faculdade de Cincias Mdicas Santa Casa de So Paulo.

Endereo para correspondncia: Dr. Caio Mendes Fleury Centro de Medicina Diagnstica Avenida General Waldomiro de Lima, 508 So Paulo / SP CEP 04344-070 Tel: (11) 5014-7647 Fax: (11) 5014-7601 E-mail: caio.mendes@fleury.com.br

Este estudo teve suporte financeiro parcial da Aventis Pharma. Artigo recebido em 10 de fevereiro de 2003.
Artigo aceito em 9 de abril de 2003.
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