INTRODUÇÃO

O termo mucormicose compreende um grupo de infecções necrotizantes de ocorrência rara, causadas por fungos da ordem Mucorales. Destes, os fungos da espécie Rhizopus são responsáveis por 70% dos casos de mucormicose rino-órbito-cerebral (1). Outras espécies encontradas são Mucor, Absidia (2) e, mais raramente, Apophysomyces elegans, este último geralmente relacionado à implantação traumática em pacientes politraumatizados (3).

Estes ficomicetos são comumente isolados do solo e de tecidos animais e vegetais em decomposição. Podem viver em associação saprofítica com indivíduos normais, sendo habitual o seu cultivo de material de vias aéreas superiores, boca e fezes de pessoas sadias (4,5). Entretanto, estes fungos são patogênicos quando concomitantes a uma série de estados mórbidos como diabetes, neoplasia disseminada (principalmente hematológicas), queimaduras extensas, insuficiência renal, quimioterapia antineoplásica, hemocromatose, cirrose hep ática, corticoterapia prolongada ou terapia imunossupressora (6). Na prática, o paciente típico é um indivíduo diabético mal controlado com cetoacidose (1). A mucormicose pode se apresentar sob 6 formas clínicas (Quadro 1), sendo que a mucormicose rino-órbitocerebral (MROC) é a mais freqüente.

Antes de 1960, era quase sempre fatal, mas, com a descoberta da Anfotericina B e sua ampla utilização associada ao debridamento cirúrgico, a taxa de mortalidade foi reduzida a 40% (1). Esta evolução potencialmente fatal se deve a uma característica específica destes fungos que é o tropismo vascular, inicialmente invadindo as artérias, onde suas hifas crescem rapidamente ao longo das paredes e invadem o lúmen, causando trombose e lesões isquêmicas. Posteriormente, invadem veias e linfáticos (7).

A ocorrência da mucortrombose em artérias responsáveis pela irrigação do Sistema Nervoso Central (SNC), com desenvolvimento de sinais neurológicos detectáveis no exame físico, ensombrece o prognóstico, com rápida deterioração e morte do paciente (8). Freqüentemente, o primeiro sinal da mucormicose é uma rinorréia, geralmente unilateral, abundante, sanguinolenta e com grumos.

Ao exame otorrinolaringológico, encontram-se crostas negras e necróticas no septo nasal, cornetos e palato, com a necrose podendo se estender à pele da porção média da face (5,9).

Ocorre, então, o envolvimento orbitário, na maioria das vezes, demonstrado inicialmente por proptose, quemose e celulite periorbitária, com subseqüente oftalmoplegia e amaurose (6,9). A infecção pode disseminar-se para o SNC, seja via ápice orbitário, ou através do envolvimento ósseo dos seios paranasais ou placa cribriforme.

O envolvimento cerebral é caracterizado por alteração do nível de consciência, podendo ocorrer convulsões e/ou hemiplegia (2).

RELATO DE CASO

Trata-se de uma paciente de 35 anos, do sexo feminino, com história prévia de microcirurgia endonasal (MEN) para meatotomia média e etmoidectomia bilaterais há 1 ano, devido a polipose nasossinusal bilateral.

A paciente apresentava antecedentes de hipertensão arterial sistêmica e de um quadro atópico, com asma brônquica, além de um relato de intolerância a salicilatos, o que caracterizava a Tríade de Samter (asma brônquica, polipose nasal e intolerância a salicilatos).

O quadro asmático era de difícil controle e a paciente, nos últimos 2 anos, fazia uso freqüente de corticosteróides sistêmicos por conta própria. O estudo histopatológico dos espécimes obtidos na MEN confirmou o diagnóstico de pólipos inflamatórios de mucosa respiratória, de provável etiologia alérgica, e sinusite crô- nica inespecífica. A paciente realizou acompanhamento ambulatorial e, no sexto mês de pós-operatório, apresentava-se assintomática e sem evidência de recidiva da polipose nasossinusal.

Mantinha acompanhamento ambulatorial irregular do quadro asmático com a Pneumologia, ainda com necessidade de corticosteróides sistêmicos, com os quais a paciente se automedicava de maneira inadequada, uma vez que faltou a vários retornos ambulatoriais, chegando inclusive a abandonar o acompanhamento. Um ano após a MEN, a paciente procurou o serviço de emergência com quadro de queda do estado geral há 2 dias, febre, edema periorbitário e diminuição da acuidade visual à direita. Ao exame físico, apresentava-se com nível de consciência preservado (Glasgow = 15), febril (T= 38,3o C) e em regular estado geral.

Ao exame ocular apresentava proptose, quemose e ptose palpebral à direita, com pupila médio-fixa e oftalmoplegia ipsilaterais. O exame otorrinolaringol ógico evidenciou lesão de aspecto necrótico de aproximadamente 3,0 x 2,0 cm em palato duro à direita, não ultrapassando a linha média.

A nasofibroscopia evidenciou necrose de concha nasal inferior direita, estendendose à mucosa da parede nasal lateral direita. Foram levantadas as hipóteses de mucormicose rino-orbitária ou rinossinusite complicada, associado à trombose do seio cavernoso.

Uma tomografia computadorizada (TC) de crânio e seios paranasais de urgência evidenciou imagem hipodensa na fossa posterior, na região do ângulo cerebelo-pontino, que não apresentava realce após infus ão de contraste endovenoso (Figura 3), sugerindo acidente vascular encefálico isquêmico. Também havia sinais sugestivos de hemorragia subaracnóidea e pansinusopatia, mais importante à direita (Figuras 1, 2 e 3).

Uma glicemia foi realizada, com resultado de 580 mg/dl. Diante destes achados, a paciente foi internada na Unidade de Terapia Intensiva (UTI), sendo instituída terapia sistêmica com Anfotericina B na dose de 50 mg/dia, Ceftriaxona 2,0 g/dia e Clindamicina 1,8 g/dia, além de heparinização plena.

No dia seguinte, a paciente foi submetida a debridamento cirúrgico das áreas necróticas em palato duro e cavidade nasal direita, o qual foi realizado com sucesso. A paciente foi mantida na UTI, evoluindo com difícil controle do diabetes, com níveis de glicemia sempre superiores a 250 mg/dl.

No 4º dia de internação, a paciente evoluiu com rebaixamento importante do nível de consci ência (Glasgow = 8), sendo necessária intubação orotraqueal e ventilação mecânica.

Uma nova TC de crânio foi realizada (Figura 4), evidenciando áreas de acidente vascular encefálico hemorrágico (AVCH) intraparenquimatoso fronto-temporal à direita e sinais de hidrocefalia aguda. A paciente foi novamente encaminhada ao centro cirúrgico, sendo submetida a uma derivação ventrículo-externa e instalação de cateter para monitorização da pressão intracraniana pela equipe neurocirúrgica.

É importante mencionar que o valor do tempo de tromboplastina parcial ativada sérica (TTPA) da paciente era de 1,5 vez o valor normal. Nos dias subseqüentes na UTI, a paciente desenvolveu pneumonia de base pulmonar à direita e mantinha-se com níveis elevados de glicemia, de difícil controle, com necessidades diárias cada vez maiores de insulina.

As áreas debridadas em cavidade nasal direita e palato duro não apresentavam novas áreas de necrose e o exame otorrinolaringológico também não apresentava novos achados. O estudo histopatológico do material obtido do debridamento das áreas necróticas confirmou o diagnóstico de Mucormicose.

Foi então associado à terapia Cetoconazol 400 mg/dia. No 9º dia de internação, a paciente apresentou melhora do nível de consciência, com abertura ocular espontânea e obedecendo a comandos. A tentativa de extubação não foi bem sucedida pela grande quantidade de secreção pulmonar. Foi, então, solicitada uma traqueotomia pelos médicos intensivistas para melhor toalete pulmonar. Contudo, durante a indução anestésica, a paciente apresentou taquicardia importante, evoluindo com infarto agudo do miocárdio (IAM) e parada cárdiorespirat ória (PCR) ainda na mesa de cirurgia, sendo revertida com certa dificuldade por meio de drogas vasoativas e cardioversão elétrica. A paciente foi reencaminhada à UTI, mas evoluiu com coma profundo por provável hipóxia cerebral pós-PCR, sem apresentar melhora nos dias subseq üentes, evoluindo a óbito no 40º dia de internação.

DISCUSSÃO
A mucormicose é a infecção fúngica humana mais agudamente fatal e o presente caso clínico ilustra bem a sua gravidade: uma paciente sob uso crônico de corticosteróides sistêmicos devido a um quadro de asma brônquica, que apresentou um quadro de cetoacidose e mucormicose rino-órbito-cerebral, como resultado de um quadro de Diabetes mellitus secundário ao uso de corticosteróides sistêmicos, uma vez que a paciente não apresentava história prévia e nem familiar de Diabetes.

Apresentou ainda uma rápida deterioração do estado geral, apesar da instituição precoce da terapia com Anfotericina B, associada ao debridamento cirúrgico das áreas necróticas. Esta rápida disseminação da infecção é favorecida pela capacidade dos fungos em invadir e se propagar dentro dos vasos sanguíneos, resultando em infarto isquêmico do tecido envolvido (2).

Entendemos também que o fato da paciente ser portadora da Tríade de Samter contribuiu, em parte, pela evolução desfavorável da mesma, uma vez que os pacientes portadores desta síndrome apresentam doença severa das vias aéreas com maus resultados a longo prazo com o tratamento clínico ou cirúrgico, quando comparados a outros pacientes. O diagnóstico da mucormicose exige um alto índice de suspeição, principalmente nos casos onde não se observam lesões necróticas evidentes em cavidades nasais e/ou palato. Nestes casos, o exame endoscópico pode demonstrar apenas uma área de mucosa pálida, devido à isquemia local.

O diagnóstico definitivo é obtido através da biópsia de áreas suspeitas e envio dos espécimes para estudo histopatológico, coloração pela prata e cultura. A análise histopatológica demonstra a presença de hifas não septadas ou esparsamente septadas, com ramificações em 90º, invadindo tecidos viáveis e, principalmente, vasos sanguíneos. O atraso no diagnóstico pode levar à progressão da infecção, às vezes com necessidade de debridamentos extensos e repetidos, e cirurgias mutiladoras.

Além disso, a doença requer altas doses de Anfotericina B, cujos efeitos colaterais muitas vezes são severos. O tratamento da mucormicose baseia-se em 5 princípios: controle das condições mórbidas subjacentes, Anfotericina B endovenosa, debridamento cirúrgico, oxigenioterapia hiperbárica e utilização de fatores estimuladores de colônias granulocíticas (10). O controle das condições mórbidas subjacentes é importante, na medida em que a correção da cetoacidose e o restabelecimento da função imunológica do paciente são fatores fundamentais na inibição da proliferação do fungo e da progressão da doença. Antes da descoberta da Anfotericina B, a mortalidade da mucormicose aproximava-se de 100 %.

A partir de 1960, sua utilização associada ao debridamento cirúrgico proporcionou queda para aproximadamente 40 % dos casos (1). A Anfotericina B é um antifúngico sistêmico de eficácia indiscutível no tratamento da mucormicose, mas que, às vezes, pode ser associada a outros antifúngicos de amplo espectro. É necessária a utilização de doses elevadas de Anfotericina B, mas raramente ultrapassando 0,5 mg/ Kg/dia (6). A dose máxima recomendada é de 6,0 gramas em seu total.

Na paciente em questão, foi associado o Cetoconazol na dose de 400 mg/dia a partir do 5º dia de tratamento com Anfotericina B, devido à progressão do quadro no Sistema Nervoso Central (SNC).

Esta associação parece ter sido eficaz na estabilização da progressão da doença, uma vez que, após a mesma, não ocorreram novas áreas de isquemia ou hemorragia no SNC. O principal efeito colateral da Anfotericina B é a deterioração da função renal desde o começo da terapêutica. Contudo, a queda da função renal é totalmente reversível após a interrupção da droga.

Nesta paciente não houve esta necessidade, uma vez que os níveis de creatinina sérica e o ritmo de filtração glomerular mantiveram-se estáveis durante toda a terap êutica. O debridamento cirúrgico deve ser precoce e agressivo, com ressecção ampla de todo tecido necrótico. Podem ser necessários vários debridamentos no mesmo paciente, algumas vezes causando desfiguração do mesmo. A oxigenioterapia hiperbárica foi introduzida no tratamento da mucormicose, baseada na fisiopatologia da angioinvasão, da qual resulta trombose, hipóxia e acidose. Este tipo de ambiente é extremamente favorável ao crescimento do fungo, além de reduzir a atividade fungicida da Anfotericina B (6). FERGUSON e cols.(11) compararam retrospectivamente 2 grupos de 6 pacientes com mucormicose rino-órbito-cerebral. A sobrevida foi de 33 % (2/6) entre os pacientes que receberam a terapêutica padrão e de 67% (4/6) naqueles que receberam oxigenioterapia hiperbárica associada.

Já YOHAI e cols.(1), analisando 145 pacientes com mucormicose e envolvimento sinusal bilateral, verificou uma sobrevida de 22 % e 83 %, respectivamente, em pacientes sem e com oxigenioterapia hiperbárica associada à terapia padrão. Os fatores estimuladores de crescimento de colônias granulocíticas foram incorporados ao tratamento com base em estudos que mostram o aumento da atividade fungicida dos polimorfonucleares após a sua administração (12). Alguns dos fatores utilizados são o Levamizole e o Fator de Transferência. É importante ter em mente que, em alguns pacientes com mucormicose rino-órbito-cerebral, o prognóstico acaba sendo desfavorável, mesmo com adoção no momento apropriado de todas estas medidas terapêuticas.

Este fato se justifica pelas condições clínicas gerais destes pacientes serem extremamente debilitadas, com uma deficiência importante na função imunológica, favorecendo o desenvolvimento de condições simultâneas como infecções de outros órgãos e decréscimo na função de outros.

Esta paciente adquiriu uma pneumonia grave e apresentou um IAM com parada cárdio-respiratória e hipóxia cerebral, que foram as causas responsáveis pela evolução desfavorável neste caso, apesar de um controle local da doença aparentemente adequado.

CONCLUSÃO

A mucormicose rino-órbito-cerebral é a infecção fúngica mais grave do ser humano, tanto pela capacidade patogênica do fungo, quanto pela gravidade das condições médicas gerais dos pacientes acometidos, invariavelmente com função imunológica muito debilitada. O diagnóstico exige um alto índice de suspeição, uma vez que o atraso no diagnóstico é um dos fatores ligados à evolução desfavorável dos pacientes. Uma vez confirmado o diagnóstico, o tratamento deve ser agressivo e não pode ser retardado, sendo imprescindível o uso da Anfotericina B endovenosa, associado ao debridamento cirúrgico de todo tecido necrótico. A oxigenioterapia hiperbárica e a utilização de fatores estimuladores de crescimento de colônias granulocíticas também podem ser de grande valia. Apesar da adoção de medidas adequadas, a mortalidade da mucormicose ainda é elevada, e está relacionada principalmente à gravidade das condições mórbidas subjacentes destes pacientes e à própria progressão e disseminação da infecção, com o envolvimento do SNC.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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12. Natarajan U, Brummer E, Stevens DA. Effect of granulocyte colony-stimulating factor on the candidacidal cctivity of polymorphonuclear neutrophils and their collaboration with fluconazole. Antimicrob Agents Chemother, 41(7): 1575-78, 1997.

* Médicos residentes do Departamento de Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço da FAMERP.
** Médico Associado do Departamento de Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço da FAMERP.
*** Professor Titular e Chefe da Disciplina de Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço da FAMERP.

Trabalho desenvolvido no Serviço de Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto . FAMERP . SP.
Trabalho apresentado no II Congresso Triológico de Otorrinolaringologia, em Goiânia, de 22 a 26 de Agosto de 2001.
Endereço para correspondência: Alexandre Rafaldini Coraçari . Rua Nuno Alves Pereira n º 935, apto 53 . Bom Jardim . CEP 15085-000 . São José do Rio Preto / SP
. Telefone: (17) 229-2415 . E-mail: alexcoracari@ig.com.br
Artigo recebido em 11 de maio de 2002. Artigo aceito com correções em 29 de abril de 2003.