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Ano: 2009  Vol. 13   Num. 4  - Out/Dez Print:
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Histiocitose de Clulas de Langerhans em Otorrinolaringologia
Langerhans Cell Histiocytosis in Otorhinolaryngology
Author(s):
Humberto de Barros Fernandes1, Ronaldo Campos Granjeiro2, Jacinto de Negreiros Jnior3.
Palavras-chave:
histiocitose de clulas de langerhans, otorrinolaringologia, osso temporal.
Resumo:

Introduo: A histiocitose de clulas de Langerhans um distrbio proliferativo de clulas inflamatrias de etiologia desconhecida. doena rara da faixa peditrica. Objetivo: Realizar reviso de literatura sobre a histiocitose de clulas de Langerhans, focando as manifestaes otorrinolaringolgicas. Materiais e mtodos: A metodologia utilizada foi consulta base de dados on line MEDLINE, de 1966 a 2008, pesquisando a partir dos termos histiocitose de clulas de Langerhans, osso temporal e otorrinolaringologia. Reviso da Literatura: As manifestaes em cabea e pescoo so as mais frequentes e seu diagnstico torna-se difcil uma vez que mimetiza outras doenas mais comuns vistas pelo otorrinolaringologista, como otite externa, mastoidite aguda e gengivite. A doena no osso temporal expressa-se como otorreia de repetio e granulomas de conduto auditivo externo ou retroauricular. A avaliao radiolgica evidencia leses lticas principalmente em calota craniana, mandbula, osso temporal e costelas. O diagnstico definitivo feito por bipsia atravs dos achados histopatolgicos e deteco pela imunohistoqumica do antgeno CD1a. A principal forma de tratamento a quimioterapia e, em menor escala, radioterapia ou cirurgia. Concluses: Manifestaes otorrinolaringolgicas devem ser suspeitadas por sintomas otolgicos recorrentes e pela presena de tecido de granulao retroauricular ou de conduto auditivo externo. A bipsia com achados histolgicos caractersticos e imunohistoqumica positiva para CD1a so diagnsticos. A quimioterapia pode ser o tratamento inicial na maioria dos casos ou adjuvante nas formas refratrias ou recorrentes.

INTRODUO

A histiocitose de clulas de Langerhans (HCL) uma doena do grupo dos distrbios histiocticos cujo evento primrio o acmulo e infiltrao de moncitos, macrfagos e clulas dendrticas nos tecidos afetados. Esta descrio exclui doenas onde a infiltrao por estas clulas ocorre em resposta a uma patologia primria (1). As clulas de Langerhans, strictu sensu, referem-se s clulas de defesa presentes na pele. O termo incluso no nome da doena porque as clulas que se proliferam - histicitos, tambm chamados clulas dendrticas - fenotipicamente so semelhantes s clulas de Langerhans da pele.

O primeiro relato da doena data de 1865 quando THOMAS SMITH descreveu o caso de uma criana com impetigo e leses sseas no crnio (1). Desde ento, surgiram vrios relatos de crianas com quadro de exoftalmia, leses sseas e diabetes insipidus, dentre eles os descritos por HAND, SCHLLER e CHRISTIAN, que deram nome a uma das formas da doena (2). Em 1924, LETTERER e SIWE descreveram a forma visceral da doena, mais grave e letal, que consistia de leses cutneas, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia e pneumopatia (1, 2). Em 1953, LICHTENSTEIN reuniu as diversas formas clnicas sob o termo de histiocitose X e mais tarde, em 1973, NEZELOF modificou-o para histiocitose de clulas de Langerhans (1).

Quanto etiologia, h trabalhos que apontam um distrbio neoplsico monoclonal (3), no se sabe se resultado de um defeito gentico, ou resposta anormal a infeco, trauma ou fenmeno auto-imune. Demonstrou-se que as principais citocinas relacionadas hematopoese e aos processos inflamatrios so produzidos principalmente pelos histicitos, linfcitos e macrfagos (4). Isso indica que, uma vez iniciada a ativao destas clulas, elas fazem uma auto-amplificao do seu estmulo, progredindo com a doena.


REVISO DE LITERATURA

Materiais e Mtodos
A reviso de literatura foi realizada atravs da base de dados on line Medline, utilizando para pesquisa os termos histiocitose de clulas de Langerhans, otorrinolaringologia e osso temporal, no perodo compreendido entre 1966 e 2008.

Epidemiologia
A incidncia da HCL estimada em cerca de 3-5 casos em cada 1 milho de crianas; possvel que este dado seja subestimado, uma vez que h leses sseas e cutneas no diagnosticadas. Em neonatos esse valor de 1-2 por milho. Com relao ao sexo, h discreta predominncia do masculino numa proporo geral de 1,5:1. Nos pacientes com acometimento unifocal esta proporo cai para 1,3:1, enquanto nos casos multissistmicos fica em 1,9:1 (5). A faixa etria da doena principalmente peditrica, embora haja relatos na literatura da doena em adultos (6,7). O pico de incidncia se d de 1 a 3 anos de idade e os pacientes com leses focais so em geral mais velhos (0,1-15,1 anos) que aqueles com doena multissistmica (0,09-14,8 anos) (5).

Classificao
A classificao das doenas dos histicitos difcil, e os sistemas que se propem a faz-la abrangem um grande nmero de doenas. A clssica diviso da doena nas categorias granuloma eosinoflico, doena de Hand-Schller-Christian e doena de Letterer-Siwe ainda consta da Dcima Classificao Internacional de Doenas (CID10), mas em locais diferentes: a ltima listada nas doenas malignas e as duas primeiras nas doenas hematolgicas benignas. Atualmente, as classificaes mais utilizadas so as da Organizao Mundial de Sade (OMS) e a da Sociedade de Histiocitose. Segue a da CID10 (8) (Quadro 1).

A classificao da histiocitose pela Sociedade data de 1997 e baseia-se na linhagem de clulas presentes nas leses(9) (Quadro 2).







Manifestaes Clnicas
A HCL pode ter um quadro clnico bastante diverso, desde assintomtico - como em algumas leses sseas isoladas - at manifestaes graves com xito letal. A grande maioria inicia a doena com sinais e sintomas em cabea e pescoo em at 82% dos casos, e ao longo da doena aumentam a frequncia desses sintomas. O mais frequente o acometimento sseo (78% dos pacientes), mais comum na calota craniana, seguido do fmur, rbita e costelas (2). O diabetes insipidus a endocrinopatia mais frequente na HCL, com relatos de at 50% dos casos. Pode haver acometimento maxilomandibular e doena gengival levando a perda de elementos dentrios, ulcerao ou sangramento mucoso ou erupo dentria precoce em crianas muito jovens (2).

O acometimento do osso temporal pela histiocitose ocorre em 15 a 60% dos casos, sendo ainda maior se inclusos achados radiolgicos em pacientes assintomticos; sua ocorrncia bilateral descrita em at 30% dos casos (9, 10) e mais frequente na doena multissistmica (2, 11); em 5 a 25% dos casos os sinais e sintomas otolgicos podem ser a apresentao clnica inicial (12). Estas manifestaes confundem e retardam o diagnstico, pois estes pacientes procuram inicialmente um otorrinolaringologista e a primeira hiptese so as etiologias infecciosas - causa importante de otorreia na infncia. Os sintomas mais frequentes so otorreia purulenta de repetio e edema retroauricular na mastoide. Os plipos de conduto tambm so achados frequentes e sua disseminao ocorre pela parede posterior do conduto. Como a doena predominante em crianas, a deficincia auditiva um sintoma pouco relatado, mas quando testados observam-se graus variados de perda condutiva. Raramente surgem leses de orelha interna, mostrando que a cpsula tica altamente resistente a invaso por tecido granulomatoso (13).

Leses cutneas so observadas em at 50% dos pacientes, podendo ser o nico sinal da doena ou evidncia de comprometimento multissistmico. Uma das formas mais comuns o rash, alm dos infiltrados cutneos, de forma maculoeritematosa, petquias xantomatosas, ndulos ou ppulas. A localizao preferencial a linha mdia do tronco e reas flexoras dos membros. O couro cabeludo tem leses de padro eritematoso que podem evoluir para petquias que ulceram e formam crostas; no so leses pruriginosas e pode ocorrer alopecia. Em crianas de at um ano h uma forma nodular da doena marcada pela erupo de leses semelhante varicela, recebendo o nome de histiocitose autolimitante, por ter remisso espontnea (14).

Envolvimento pulmonar observado em 20-40% dos pacientes e clinicamente se manifesta como tosse, taquipneia, dispneia ou mesmo pneumotrax. Alm deste, as imagens radiolgicas mostram infiltrado micronodular ou cstico. As provas de funo pulmonar revelam doena pulmonar restritiva e volume pulmonar reduzido (15). Leses gastrointestinais tm como principal manifestao sangramento; no envolvimento heptico as aminotransferases aumentam e, menos comumente, as bilirrubinas. J as alteraes hematolgicas podem significar leso em medula ssea ou do bao. Infartamento linfonodal observado em cerca de 30% dos casos. Raramente so sintomticos. Quando o so, podem obstruir ou lesar estruturas adjacentes, como quando acometem trato respiratrio, levando a tosse, dispneia ou cianose e se so superficiais podem levar a supurao (15).

Diagnstico Diferencial
Diagnosticar a HCL depende de um grau elevado de suspeio, uma vez que sua apresentao clnica bastante variada. Com relao s leses sseas, clinicamente devem ser interrogadas as doenas malignas (metstases), neuroblastomas, sarcomas sseos primrios e at mesmo leucemias. Acrescentando-se os achados radiolgicos, outras doenas passam a ser inclusas tais como meningioma, hemangioma, rabdomiossarcoma, colesteatoma congnito, cistos dermoides ou aracnoides, meningoencefaloceles, malformaes arteriovenosas, displasia fibrosa, hipertiroidismo e osteoradionecrose. Como esses pacientes podem apresentar sinais inflamatrios crnicos, tambm deve-se pensar em osteomielite e tuberculose (16). As leses cutneas devem ser diferenciadas de outras leses dermatolgicas como dermatite das fraldas, dermatite seborreica, xantogranuloma juvenil e xantomas disseminados. Em pacientes com doena manifestada como infartamento ganglionar deve-se descartar linfomas, histiocitose maligna, metstases, nevus de Spitz, mastocitose, doenas infecciosas e granulomatosas. A otorreia deve ampliar o diagnstico para otite mdia aguda supurativa, otomastoidites e as otites crnicas (13,17). Uma doena otolgica crnica de suspeita importante seria o colesteatoma congnito, principalmente na presena de disacusia. Visto que clinicamente estas duas entidades so muito semelhantes, um parmetro citado com frequncia para diferenci-las a velocidade de hemossedimentao aumentada na histiocitose (18). Leses orais devem ser diferenciadas das gengivoestomatites. Nos pacientes com envolvimento pulmonar, heptico e gastrointestinal devem ser investigados imunodeficincias, leucemias e metstases de tumores slidos (15). O diabetes insipidus deve ter sua causa investigada, pois alm da HCL h acometimento hipotalmico-hipofisrio nos adenomas, craniofaringiomas, condromas selares, meningiomas, gangliocitomas, gliomas pticos e hipotalmicos e tumores de clulas germinativas. Sndromes genticas com distrbios cromossomais tais como neoplasia endcrina mltipla tipo I (NEM-I), acromegalia familiar, sndrome de McCune-Albright e a de Carney tambm podem associar-se a tumores hipofisrios (19).

Diagnstico
Baseado na suspeio clnica, a partir da bipsia feito o estudo anatomopatolgico e definido o diagnstico. A despeito das variaes clnicas, a histologia da HCL geralmente uniforme e parece no estar relacionada com o prognstico da doena. Os achados podem ter algumas diferenas de acordo com o tempo da doena e sua localizao. Em leses precoces h clulas de Langerhans patolgicas, macrfagos, clulas interdigitais, linfcitos T e histicitos gigantes; tambm pode haver eosinfilos e clulas necrticas. Com o passar do tempo, a celularidade diminui e os macrfagos aumentam, bem como a fibrose (20). Do ponto de vista morfolgico, as clulas de Langerhans medem cerca de 12 m de dimetro com citoplasma em moderada quantidade e um ncleo lobulado ou denteado com um a trs nuclolos e apresenta uma fenda central alongada que lhe confere a aparncia de um feijo. Na HCL, o citoplasma e, raramente, o ncleo contm as estrututas caractersticas denominadas grnulos de Birbeck, que embora auxiliem no diagnstico no so exclusivos da doena, uma vez que j foram identificados em outras condies inflamatrias dos linfonodos. A imunohistoqumica revela positividade para os antgenos CD1a, S-100 e CD4, mas apenas o primeiro exclusivo da HCL e, portanto, diagnstico (21).

Tratamento
A teraputica ideal para a HCL ainda no foi estabelecida. A variedade de apresentao clnica da doena e o fato de 10 a 20% dos pacientes apresentarem regresso espontnea da doena dificultam estudos comparativos entre terapias diferentes (22). Alguns sugerem que o tratamento deva ser conservador e limitado aos pacientes com sintomas constitucionais, como febre, dor ou disfuno de rgos-alvo (pulmes, fgado, bao e sistema hematopotico) ou ento baseado nos fatores prognsticos tais como idade, extenso da doena, locais comprometidos e complicaes. Os objetivos do tratamento so melhora dos sintomas clnicos e a preveno de complicaes (21).

Para doena unifocal, como leses de pele ou osso, a conduta expectante ou institudo tratamento tpico. Especialmente em crianas menores de 1 ano, as leses cutneas podem regredir espontaneamente. Se necessrio tratamento, podem ser utilizados corticosteroides tpicos ou em alguns casos mostarda nitrogenada a 0,02%. A radioterapia local em baixas doses em geral efetiva, mas pelo risco de induo de malignidades seu uso evitado na faixa peditrica (23). Nas leses cutneas resistentes a estas modalidades uma boa opo a corticoterapia sistmica em baixas doses (24).

Na doena multifocal, as medicaes sistmicas so a principal opo teraputica, isoladamente ou em associaes. Dentre elas, h os corticosteroides sistmicos, citostticos, a 2-clorodesoxiadenosina (2CdA - cladribina) (25), ciclosporina (26), e, mais recentemente em estudos, a talidomida (27), e terapias mieloablativas. Os ndices de resposta, recidiva e complicaes variam conforme os diferentes esquemas, mas de modo geral observa-se que os pacientes com leses de rgos-alvo apresentam piores resultados, maior incidncia de complicaes e bito. Nos casos recorrentes, a gravidade da doena em geral determina a terapia com maior probabilidade de resposta (21).


COMENTRIOS FINAIS

A histiocitose de clulas de Langerhans doena rara da faixa peditrica e suas manifestaes iniciais ocorrem principalmente em cabea e pescoo; suas manifestaes otorrinolaringolgicas devem ser suspeitadas por sintomas otolgicos recorrentes e pela presena de tecido de granulao retroauricular ou de conduto auditivo externo. A bipsia com achados histolgicos caractersticos e imunohistoqumica positiva para CD1a so diagnsticos. A quimioterapia a principal forma de tratamento.


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1. Mdico. Otorrinolaringologista.
2. Mestrado pela Universidade de Braslia. Mdico Assistente, Preceptor e Coordenador do Programa de Residncia Mdica em Otorrinolaringologia do Hospital de Base do Distrito Federal.
3. Mestrado pela Universidade de Braslia. Mdico Assistente e Preceptor do Programa de Residncia Mdica em Otorrinolaringologia do Hospital de Base do Distrito Federal.

Instituio: Hospital de Base do Distrito Federal. Braslia / DF - Brasil. Endereo para correspondncia: Humberto de Barros Fernandes - Rua 24 de Janeiro, 2139 - Bloco H - Apto. 301 - Teresina / PI - Brasil - CEP: 64016-903 - Telefones: (+55 86) 9929-1019 / 9947-9844/ 3218-6173 - E-mail: humbertodbf@yahoo.com.br

Artigo recebido em 22 de Julho de 2008. Artigo aprovado em 2 de Agosto de 2009.
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