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Ano: 1999  Vol. 3   Num. 4  - Out/Dez Print:
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Avaliao da eficcia e da tolerabilidade de cefpodoxima proxetil vs cefaclor em pacientes ambulatoriais adultos com sinusite aguda
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THE EFFICACY AND SAFETY OF Cefpodoxima proxetil VS Cefaclor IN THE TREATMENT OF ACUTE SINUSITIS IN ADULTS
Palavras-chave:
INTRODUO

Cada vez mais vem se observando o aumento das cepas bacterianas produtoras de beta-lactamase envolvidas nos quadros de infeces de vias areas superiores (IVAS). Na maioria das sinusites bacterianas, que so infeces de um ou mais seios paranasais, geralmente esto envolvidas uma das seguintes bactrias: S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenza, M. catarrhalis e S. aureus 1,2. O H. Influenza tem sido considerado como responsvel por at 1/3 das infeces, seguido pelo S. pneumoniae em 15 a 20% e pela M. catarrhalis 2-8. Entretanto, atualmente estima-se que cerca de 5 a 30% dos H. influenza e de 40 a 70% das M. catarrhalis so produtoras de beta-lactamase 9-12, conferindo resistncia aos antibiticos beta-lactmicos como a ampicilina e amoxacilina, que eram considerados os antibiticos de primeira escolha para o seu tratamento.

A cefpodoxima proxetil uma cefalosporina de uso oral, com ao bactericida de amplo espectro, sendo classificada como de 3a gerao 13. uma prodroga que quando hidrolisada no intestino d origem ao RU 51763, que a forma ativa do antibitico. resistente maioria das beta-lactamases, embora no seja inibidora da mesma.

O objetivo deste estudo avaliar a eficcia clnica e a tolerabilidade da cefpodoxima proxetil (CEFP) comparada ao cefaclor (CEFA), administrados por via oral, para o tratamento de pacientes adultos com sinusite aguda.

CASUSTICA E MTODOS

Foi realizado um estudo multicntrico, randomizado, aberto e comparativo, com pacientes adultos portadores de sinusite aguda, atendidos no perodo de outubro de 1997 a dezembro de 1998 nos Servios de Otorrinolaringologia do Hospital das Clnicas e da Santa Casa de So Paulo. Foram includos 118 pacientes maiores de 18 anos, que apresentavam sinais e sintomas clnicos compatveis com sinusite h pelo menos 5 dias (febre, dor, rinorria purulenta e obstruo nasal) e alterao na radiografia de seios da face.

Foram excludos todos os pacientes que referiam cirurgia nasal prvia, sinusite odontognica ou complicada, histria de hipersensibilidade a antibiticos beta-lactmicos ou que tivessem feito uso de antibitico at 72 horas antes do incio do estudo. Foram tambm excludos pacientes gestantes ou amamentando, com neoplasia avanada, mal-absoro, distrbios gastrointestinais, renais, hepticos ou hematolgicos, teste positivo para HIV, abuso de lcool ou drogas.

Os pacientes foram medicados com cefpodoxima proxetil (200 mg de 12 em 12 horas por 5 dias) ou cefaclor (500 mg de 8 em 8 horas por 10 dias) de acordo com a randomizao do estudo, constituindo os dois grupos de estudo CEFP e CEFA. Foi permitido o uso de antipirtico, anti-inflamatrio no hormonal e descongestionante nasal nos 2 primeiros dias de tratamento.

Os pacientes foram avaliados no momento do diagnstico (visita 1), entre o 6o e 8o dia (visita 2) e entre o 12o e 14o dia (visita 3). Foi realizada avaliao radiolgica dos seios da face (Waters e Caldwell) e laboratorial (hematolgica e bioqumica) nas visitas 1 e 3.

Na avaliao clnica foram considerados o tempo de sintomas, a presena de rinorria purulenta, obstruo nasal, cefalia, dor facial espontnea ou induzida, temperatura e freqncia cardaca. Na avaliao radiolgica foram consideradas a presena de opacificao completa, nvel lquido e espessamento da mucosa de pelo menos 4mm. De acordo com esses dados, o quadro foi classificado como leve, moderado ou severo.

Em todas as visitas foram pesquisadas alteraes de outros rgos ou sistemas e qualquer tipo de efeito adverso.

A princpio, foram includos 118 pacientes com idade variando de 13 a 77 anos (mdia de 33 + 13 anos). Sessenta e sete (57%) eram do sexo feminino, sendo 67 (57%) brancos. Somente 4 pacientes (3,4%) foram excludos da anlise por violao do protocolo. Entretanto, 34 (29%) pacientes foram excludos da anlise por no terem concludo o estudo conforme o protocolo, tendo faltado em alguma das visitas. Esses pacientes estavam distribudos de forma similar entre os 2 grupos (p = 0,92). Dessa forma, foram considerados para anlise o grupo com "inteno de tratamento" (ITTa) sendo includos 118 pacientes que compareceram pelo menos na visita inicial, o grupo dos pacientes que compareceram s visitas 1 e 2 (ITTb) totalizando 110 pacientes, e o grupo PP (per protocolo) correspondente aos 83 pacientes que compareceram a todas as visitas.

Na anlise estatstica foi considerado como nvel de significncia o valor de 5% (p<0,05).

RESULTADOS

Com relao aos dados demogrficos, os pacientes do grupo CEFP e CEFA mostraram-se homogneos, no existindo diferena significativa com relao idade, sexo, grupo tnico, peso ou altura (p > 0,05).

Os dois grupos estudados tambm no mostraram diferena estatstica com relao ao tempo de sintomas (mdia de 4+1 dia ; p=0,82) e intensidade da infeco (prevaleceu a infeco moderada entre 54% dos pacientes do grupo CEFP e 60% do grupo CEFA).

Com relao resposta clnica, considerando-se os pacientes que compareceram s 3 visitas, no houve diferena significativa (p = 0,108) entre os 2 grupos estudados (Tabela 1). O mesmo ocorreu com relao cura radiolgica (p = 0,133), considerando-se somente os pacientes que realizaram exame radiolgico nas visitas 1 e 3 (Tabela 2). Embora ainda tenha sido freqente na visita 3, a opacificao completa apresentou-se em uma porcentagem bastante menor do que na visita 1, o que tambm no foi significativo entre os grupos.

Com relao segurana das drogas utilizadas, foram observados eventos adversos em 22 (19%) de 110 pacientes (ITTb). Nenhum evento foi considerado srio e 75% foram considerados como tendo possvel relao com a droga estudada. No houve diferena estatstica (p = 0,775) entre os grupos considerando qualquer evento adverso (Tabela 3) ou apenas aqueles possivelmente relacionados droga (p=0,584) (Tabela 4).

Os dados relativos aos exames laboratoriais esto apresentados na Tabela 5.


Tabela 1
Avaliao clnica dos pacientes do grupos CEFP e CEFA ao final do tratamento

CEFP (n=42) CEFA (n=41)

Cura 20 (48%) 22 (54%)
Melhora 21 (50%) 15 (36%)
Sem alterao - 04 (10%)
Falha 1 (2%) -

Tabela 2
Avaliao radiolgica dos pacientes do grupos CEFP e CEFA, no incio e final do tratamento.

Opacificao CEFP (n=40) CEFA (n=40)

Presente Completa Presente Completa

Visita 1 40 (100%) 21 (53%) 40 (100%) 27 (67%)
Visita 3 26 (65%) 10 (25%) 32 (80%) 06 (15%)


Tabela 3
Avaliao dos eventos adversos (segurana) observados nos grupos CEFP e CEFA em qualquer momento do estudo

Evento adverso CEFP (n=58) CEFA (n=52)

Possvel relao com a droga 10 (17%) 07 (13%)
Sem relao com a droga 01 (02%) 04 (08%)
Total 11 (19%) 11 (21%)


Tabela 4
Distribuio dos eventos adversos (segurana) observados nos grupos CEFP e CEFA em qualquer momento do estudo

Evento adverso CEFP CEFA

(possivelmente relacionado droga) (n=58) (n=52)
Epigastralgia 3 2
Gastrite 2 -
Nuseas 2 1
Tontura 1 1
Diarria 1 2
Sonolncia 1 -
Artrite - 1
Aumento de AST - 1
Total de eventos 10 8
Total de pacientes 10 (17%) 7 (13%)


Tabela 5
Distribuio dos exames laboratoriais alterados (segurana) observados nos grupos CEFP e CEFA no incio e trmino do tratamento.

Exame alterado Hematolgicos Bioqumicos

CEFP CEFA CEFP CEFA

Visita 1 8/60 (13%) 4/57 (7%) 6/60 (10%) 5/57 (9%)
Visita 3 0/41 3/41 (7%) 0/42 1/41 (2%)


DISCUSSO

O desenvolvimento de resistncia bacteriana aos antibiticos uma preocupao constante da medicina. Cada vez mais identifica-se a produo de beta-lactamases por bactrias envolvidas em infeces comuns. Para as infeces das vias areas superiores (IVAS), o antibitico de escolha sempre foi a penicilina semi-sinttica, como a amoxacilina e a ampicilina. Entretanto, atualmente cerca de 5 a 30% dos H. influenza e 40 a 70% das M. catarrhalis, comuns nessas infeces, so produtoras de beta-lactamase 9-12, e portanto resistentes s penicilinas semi-sintticas. Neste contexto, vem-se desenvolvendo novos antibiticos resistentes beta-lactamase.

A cefpodoxima proxetil uma cefalosporina de uso oral, com ao bactericida de amplo espectro, resistente maioria das beta-lactamases. Para analisar sua eficcia e segurana, foi comparado o tratamento com essa nova droga com o do cefaclor, que a droga de referncia na classe das cefalosporinas orais, comprovadamente eficaz no tratamento da sinusite aguda8.

Os grupos CEFP e CEFA mostraram-se semelhantes com relao aos dados demogrficos, como idade, sexo, raa, peso e altura (p>0,05), sendo portanto comparveis entre si.

A eficcia clnica do tratamento da sinusite aguda do adulto com cefpodoxima proxetil no demonstrou diferena significativa quando comparado ao tratamento com o cefaclor. Os grupos apresentaram 98% e 90% de melhora ou cura, respectivamente, comprovando a eficcia do tratamento. A cura, com regresso completa de todos os sintomas s foi observada em 48% e 54% dos pacientes, respectivamente. Entretanto fundamental ressaltarmos que os sintomas nasossinusais so inespecficos, podendo apresentar algum grau de obstruo nasal e cefalia mesmo com a cura do processo infeccioso agudo. Desta forma, os casos que apresentaram melhora dos sinais e sintomas tambm foram considerados como tratamento eficaz.

Em um trabalho semelhante14 que comparou a administrao das duas drogas por um perodo de 10 dias, observou-se um ndice de cura/melhora tambm semelhante (95% para CEFP e 93% para CEFA). Entretanto, houve diferena significativa quando considerou-se somente cura (84% para CEFP e 67% para CEFA).

Embora a eficcia tenha sido semelhante, os tratamentos institudos foram bastante distintos, pois o grupo CEFP utilizou medicao 2 vezes ao dia por 5 dias, enquanto o CEFA, 3 vezes ao dia por 10 dias. A aderncia ao tratamento est diretamente relacionada a sua comodidade, que muito melhor para a cefpodoxima proxetil do que para o cefaclor. Em uma comparao entre o tratamento de sinusites agudas com CEFP por 5 dias e com amoxacilina com cido clavulmico por 10 dias, observou-se semelhana estatstica com relao cura completa (88% e 91%, respectivamente) 15.

O mesmo observamos com relao cura radiolgica. Essa avaliao baseou-se na comparao das radiografias realizadas nas visitas 1 e 3. Ausncia de opacificao foi observada em somente 35% e 20% dos grupos CEFP e CEFA, respectivamente, o que no foi estatisticamente significante. Muitos desses pacientes, entretanto foram considerados como cura ou melhora clnica. De acordo com a literatura, a normalizao radiogrfica aps sinusite aguda em geral ocorre de 3 a 4 semanas. Neste estudo, a radiografia foi realizada entre o 12o e 14o dia, quando no era esperado resoluo radiolgica. De qualquer modo, foi observado uma melhora significativa do padro radiolgico, como a presena de opacificao completa. A persistncia de alterao radiolgica ao trmino do tratamento no deve prevalecer sobre o critrio clnico de cura. Caso fosse realizado novo exame radiogrfico com cerca de 30 dias, provavelmente haveria normalizao radiolgica em um nmero maior de pacientes, confirmando o critrio melhora ou cura clnica.

Com relao aos casos de insucesso teraputico, observamos 1 caso de falha com CEFP e 4 casos em que no houve nenhuma melhora com o CEFA. Duas podem ser as principais razes de insucesso: resistncia bacteriana ao antibitico e tempo de tratamento insuficiente. Vrios autores preconizam o tratamento de sinusites bacterianas por 14 ou at 21 dias, argumentando que se trata de uma cavidade ssea infectada, o que dificultaria a penetrao da droga. Nos pacientes em que no houve melhora dos sintomas (grupo CEFA) poderamos ter prolongado a teraputica por mais 4 dias para observarmos se estvamos diante de um tratamento por perodo insuficiente ou diante de resistncia bacteriana. Somente 1 paciente realmente mostrou piora dos sintomas apesar da medicao (CEFP), sendo excludo do protocolo e introduzido amoxacilina e clavulanato de potssio com remisso do quadro.

Com relao segurana, foram observados eventos adversos em 17% dos pacientes do grupo CEFP e 13% do CEFA, o que no foi significativo. Destes eventos, 72% estavam relacionados ao trato gastrointestinal (epigastralgia, gastrite, nuseas e diarria). Nenhum evento foi considerado srio, no sendo necessrio a suspenso do tratamento proposto. Em 4 pacientes a intensidade foi moderada necessitando de tratamento especfico do evento adverso, e todos os pacientes apresentaram remisso dos efeitos adversos com a suspenso do medicamento. Dados relativos administrao de CEFP em 1468 pacientes mostraram boa tolerncia medicao, podendo ocorrer diarria (4,56%), nuseas e vmitos (1,43%), epigastralgia e dor abdominal (1,22%), outras alteraes gastrointestinais (1,84%), alteraes de pele e mucosa (1,5%), cefalia (0,89%) e astenia (0,48%)16.

Com relao aos exames hematolgicos, 13% dos pacientes do grupo CEFP e 7% do CEFA apresentaram alterao no nmero de neutrfilos na visita 1, compatvel com o quadro sinusal. Embora na visita 3 houvesse normalizao em todos pacientes do grupo CEFP, esta ocorreu somente em 1 dos 4 pacientes do grupo CEFA, o que entretanto no foi significativo.

Dos parmetros bioqumicos, 10% dos pacientes do grupo CEFP e 9% do CEFA apresentaram alteraes na visita 1. Foram consideradas relevantes em 2 casos, excludos do protocolo. Na visita 3 foi observada a normalizao destes parmetros em todos os casos que estavam alterados inicialmente. Entretanto, foi observada, na visita 3, elevao da AST em um paciente do grupo CEFA que na visita 1 era normal. Essas diferenas tambm no foram significativas.

CONCLUSO

O estudo comparativo entre o tratamento da sinusite aguda em adultos com Cefpodoxima proxetil (400mg/dia por 5 dias) e Cefaclor (1.500 mg/dia por 10 dias), no mostrou diferena significativa com relao avaliao clnica dos pacientes no final do tratamento. Ambas as drogas mostraram-se similares quanto segurana, considerando-se a ocorrncia de eventos adversos, embora somente pacientes do grupo Cefaclor apresentaram valores hematolgicos e bioqumicos anormais no final do estudo (visita 3).

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16. Usiphar Societe des Usines Pharmaceutiques Roussel Uclaf, France - Internal Report.

1- Professor Titular da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da USP.
2- Professor Associado da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da USP.
3- Professor Doutor da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da USP.
4- Professor Adjunto da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da Santa Casa de So Paulo
5- Professora Instrutora da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da Santa Casa de So Paulo
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