INTRODUÇÃO

A árvore Gingko biloba é citada em um documento da época da Dinastia Song na China (séc II), no qual é descrita como um “fruto” raro e precioso com origem ao sul do rio Yangtse (1,2). É talvez a espécie de árvore mais antiga ainda viva atualmente, sendo considerada um “fóssil vivo” por representar a única espécie viva da ordem Ginkgoales, a qual datava da época dos dinossauros, há mais de 200 milhões de anos (era Paleozóica) (2).

Cada espécie pode viver por mais de 1000 anos; sua altura alcança 20 a 30 metros e suas folhas têm a forma bilobada característica que lhe rendeu o nome “biloba” (Figura 1). Foi introduzida no Japão há cerca de 800 anos, na Europa por volta de 1730 e na América do Norte em 1784 (1). Como características que garantem sua sobrevivência, apresenta uma grande resistência a infecções por bactérias, fungos e vírus (por suas propriedades inseticidas e antifúngicas), grande adaptabilidade ao ambiente, além de raras mutações genéticas pelo longo intervalo entre suas gerações.

Curiosamente, é uma das espécies que se regeneraram ativamente após o ataque da bomba de Hiroshima em 1945, sendo que um de seus exemplares permanece vivo desde aquela época, mesmo estando a apenas 1400 metros do epicentro da bomba (3). O uso de plantas medicinais parece ser tão antigo quanto a própria medicina, uma vez que esse hábito é citado em todas as culturas milenares (2). A primeira publicação de uso interno das folhas de ginkgo por motivos médicos é de 1505, referindo-se a problemas cardíacos e pulmonares (4,5).

O princípio ativo encontra-se nas folhas da árvore e atualmente, o extrato de folhas de Ginkgo biloba está mais associado à fitoterapia na Europa do que à própria medicina tradicional chinesa. O médico e farmacologista alemão Willmar Schwabe foi o responsável por introduzir o extrato de folhas de Gingko biloba na prática médica em 1965 como resultado de suas pesquisas.

Talvez um de seus grandes trunfos tenha sido o fato de ter doado amostras do extrato concomitantemente para pesquisadores de diversas localizações desenvolverem estudos nas mais distintas áreas da saúde, obtendo assim uma gama enorme de publicações científicas a respeito da ação deste extrato em diversas funções do organismo. As preparações contendo extrato de Ginkgo biloba 761 (EGb 761) estão entre os produtos de plantas medicinais mais vendidos atualmente, sendo comercializados em mais de 40 países com nomes comerciais diferentes.

Suas principais indicações clínicas são:

a) sintomas associados à demência leve a moderada, como: alterações de vigília, perda de memória recente, déficit de atenção, prejuízos de outras funções cognitivas associadas à senilidade;

b) insuficiência vascular cerebral e periférica (oclusão arterial crônica) e síndrome de Raynaud;

c) alterações neurossensoriais cócleo-vestibulares ou visuais de provável origem isquêmica. No período de julho de 1995 a dezembro de 1996, o Grupo de Zumbido do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo realizou um dos primeiros estudos sobre a eficácia do EGb 761 (Tebonim®) no controle do zumbido.

Naquela época, foram avaliados em estudo aberto 90 pacientes consecutivamente atendidos no Grupo, apresentando zumbido uni ou bilateral como principal queixa, independente do diagnóstico etiológico. Foram excluídos apenas os indivíduos com uso prévio da medicação ou com conhecida hipersensibilidade ao produto. Todos receberam o EGb 761 na dosagem de 80mg duas vezes ao dia (total de 160 mg/dia) por dois meses, sendo avaliados pela melhora clínica subjetiva.

Os resultados mostraram 42,5% de resultados favoráveis no controle do zumbido (abolição e melhora parcial) (6). Mais recentemente, alguns estudos neurológicos começaram a preconizar doses mais elevadas da medicação, embora ainda não haja concordância sobre o melhor controle dos sintomas (7,8). O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia, a segurança e a tolerabilidade da dose de 240 mg por dia do extrato de Ginkgo biloba 761 (EGb 761) no controle do zumbido.

CASUÍSTICA E MÉTODO

Casuística

Constituíram critérios de inclusão:

1. a presença de zumbido uni ou bilateral de qualquer etiologia como principal queixa, associado ou não a outros sintomas cócleo-vestibulares (hipoacusia, plenitude auricular e alterações do equilíbrio);

2. pacientes de qualquer sexo ou faixa etária regularmente matriculados no Grupo de Zumbido do Ambulatório de Otorrinolaringologia do Hospital das Clínicas da FMUSP.

Foram excluídos apenas os indivíduos com uso prévio da medicação ou com conhecida hipersensibilidade ao produto. Assim, a amostra foi constituída pelos primeiros 40 pacientes consecutivamente atendidos no Grupo de Zumbido que preenchiam os critérios acima.

A distribuição por sexo evidenciou 13 indivíduos do sexo masculino e 27 do feminino, sendo que a idade variou de 13 a 80 anos, com média de 54,67 anos e mediana de 55 anos.

Método

Foi realizado um estudo aberto no período de agosto de 2000 a junho de 2001, cujo desfecho foi a melhora clínica subjetiva do zumbido.

Foram adotados os seguintes instrumentos de avaliação:

1. Protocolo de investigação médica e audiológica rotineiramente utilizado no serviço, aplicado sempre pela mesma profissional. Este questionário serve para avaliação diagnóstica e determinação das características do zumbido de cada indivíduo, além da análise dos critérios de inclusão e exclusão no presente estudo.

2. A avaliação do zumbido foi feita pela resposta à pergunta fechada:

“O que aconteceu com o seu zumbido depois do uso do medicamento?”, oferecendo as alternativas: “desapareceu”, “melhorou”, “permaneceu o mesmo” e “piorou”.

Também foi usada a escala análogovisual (EAV) com pontuação de 0 a 10 para medida de incômodo do zumbido, aplicada antes e após 60 dias do uso da medicação.

Rotina de procedimentos

A avaliação inicial para inclusão no estudo foi feita pela mesma profissional (TGS). Para isso, foi usado o protocolo de avaliação médica e audiológica já citado anteriormente.

Os pacientes elegíveis foram esclarecidos sobre a finalidade e os procedimentos do estudo em linguagem leiga, podendo optar por participar ao assinarem o termo de consentimento pós-informação. Uma vez incluídos no estudo, os pacientes foram orientados a tomar 240 mg diárias do EGb 761 por via oral, divididos em duas tomadas, por 60 dias consecutivos.

A eficácia, segurança e tolerabilidade foram avaliadas ao final do estudo por outras duas profissionais (MAK e ASL) para evitar indução de respostas dos pacientes.

RESULTADOS

Segundo o protocolo de avaliação médica e audiológica do serviço, o tempo de zumbido é rotineiramente dividido em 6 intervalos de anos: menos de 1, entre 1 e 2, entre 2 e 3, entre 3 e 5, entre 5 e 10 e mais de 10. Os resultados da análise do tempo de zumbido previamente ao uso do medicamento neste estudo podem ser vistos no Gráfico 1, que demonstra uma distribuição semelhante entre os zumbidos de curta (< 1 ano), média (entre 3 e 5 anos) e longa duração (> 10 anos). De acordo com o mesmo protocolo, a localização do zumbido é classificada em: unilateral, bilateral ou na cabeça. A análise dos resultados da localização do zumbido previamente ao uso da medicação está representada no Gráfico 2. Os resultados obtidos no controle do zumbido após o uso da medicação estão dispostos no Gráfico 3.

A somatória das taxas de “abolição” e “melhora parcial” do zumbido resultou em 57,5% de resultados favoráveis. Por outro lado, a somatória das taxas de zumbido “inalterado” e de “piora” mostrou 42,5% de resultados desfavoráveis. A ocorrência de reações adversas foi relatada em apenas 3 pacientes (7,5%) e está representada no Gráfico 4.

O primeiro paciente referiu tonturas de curta duração apenas no início do tratamento, o segundo referiu prurido em face e membros por 3 dias e o terceiro, anorexia. Apenas esse último achou necessário interromper o medicamento por ter ficado com receio do quadro. Embora não tenha sido objetivo deste estudo, achamos interessante relatar também alguns depoimentos espontâneos de 12 pacientes (30%) que obtiveram efeitos benéficos do medicamento não relacionados com o desfecho do estudo, por exemplo: melhora da disposição geral e da concentração (4 casos), da tontura (3 casos), de dores ou edema em membros inferiores (2 casos), da sensação de perda auditiva (1 caso), da hipersensibilidade auditiva (1 caso) e de varizes de membros inferiores (1 caso).

DISCUSSÃO

O zumbido é uma sensação sonora endógena que não tem correspondência com a estimulação acústica externa (9-12). É uma queixa otológica muito comum, chegando a atingir 15% da população geral dos Estados Unidos (13) e cerca de um terço dos indivíduos com mais de 60 anos de idade (11). Freqüentemente o zumbido repercute, direta ou indiretamente, de forma negativa na qualidade de vida dos indivíduos (14).

Dificuldades no sono, na concentração durante as atividades diárias (15), no equilíbrio emocional e na vida social fazem do zumbido um problema de saúde pública (16). Segundo pesquisa da Public Health Agency of America em 1984/85, o zumbido é considerado um dos três piores problemas que podem afetar o ser humano (American Tinnitus Association) (17) e em casos extremos pode precipitar um suicídio (18,19). Uma das dificuldades no estudo do zumbido é a sua multiplicidade de fatores etiológicos (15,20,21).

Entre suas diversas causas, podemos destacar as doenças primariamente otológicas ou ainda algumas etiologias metabólicas, cardiovasculares, neurológicas, psiquiátricas e odontológicas que repercutem secundariamente no ouvido, além da ingestão de drogas ototóxicas, cafeína, nicotina e álcool (22,25).

Além dessa grande diversidade de possibilidades, é necessário considerar a co-existência de múltiplas causas associadas no mesmo indivíduo (19,21). Assim, não é raro que toda essa dificuldade que envolve a avaliação do paciente com zumbido desanime alguns otorrinolaringologistas a aprofundar conhecimentos nesta área específica (26). As medicações à base de EGb 761 estão em ascensão em todo o mundo, já sendo rotineiramente comercializadas em mais de 40 países.

Isso provavelmente se deve ao seu grande leque de indicações clínicas, que abrangem sintomas neurológicos leves (alterações de vigília, perda de memória recente e déficit de atenção), alterações cognitivas associadas à senilidade, sintomas auditivos e visuais de origem isquêmica, assim como a Gráfico 2: Distribuição da localização do zumbido previamente ao uso do EGb 761 (120mg duas vezes ao dia). Gráfico 4: Distribuição da presença de reações adversas após o uso do EGb 761 (120mg duas vezes ao dia) para o controle do zumbido. Gráfico 3: Distribuição dos resultados obtidos com o uso do EGb 761 (120mg duas vezes ao dia) no controle do zumbido. Sanchez TG 202 Arq Otorrinolaringol, 6 (3), 2002 insuficiência vascular cerebral e periférica.

Todas essas ações dependem da atividade vaso-reguladora do EGb 761 sobre toda a árvore circulatória (artérias, veias e capilares). Acredita-se que o extrato estimule a secreção de fatores de relaxamento do endotélio, que tenha uma potente atividade anti-edema em nível periférico e central e que proteja a barreira hemato-encefálica e hemato-retiniana (2).

Provavelmente também age através de seus efeitos reológicos e de proteção do metabolismo celular, particularmente de células neuronais e neurossensoriais.

Além disso, tem função na liberação, captação, catabolismo e interação de receptores de vários neurotransmissores, inibindo de maneira bastante potente a produção de radicais livres e a peroxidação lipídica nas membranas celulares (2).

Com a expansão da população de idosos e a procura crescente por qualidade de vida e medicina preventiva, é de se esperar que o uso terapêutico dos produtos à base de EGb 761 torne-se cada vez maior. DREW e DAVIES, dois farmacologistas da Inglaterra, realizaram um ensaio clínico randomizado e duplo cego para testar a eficácia do Ginkgo biloba em indivíduos com zumbido.

Foram estudados 1121 pacientes entre 18 e 70 anos de idade, convocados por telefone ou pelo correio. Metade recebeu placebo e a outra metade, o extrato de Ginkgo biloba L 1370 na dose de 50 mg três vezes ao dia. Seus resultados mostraram eficácia em apenas 11% no grupo placebo e 13,3% no grupo de estudo (27).

Alguns pontos merecem ser olhados criticamente:

o uso do EGb 1370 neste estudo não permite inferir qualquer semelhança com o EGb 761, uma vez que o conceito básico de equivalência farmacêutica não pode ser seguido (medicações com a mesma substância ativa, na mesma dose e na mesma forma farmacêutica).

Sem equivalência farmacêutica, é impossível a comparação de equivalência terapêutica. Embora esse desenho de estudo tenha a vantagem de recrutar facilmente amostras grandes a baixos custos, em nenhum momento houve interação médico-paciente, colocando em dúvida os corretos diagnósticos, dificultando o acesso às reações adversas e às interações medicamentosas (28).

Assim, apesar da casuística apropriada, esse estudo criou uma situação artificial que não espelha a realidade de atendimento profissional. JASTREBOFF et al (1997) estudaram os efeitos do EGb 761 sobre o zumbido usando um modelo experimental que cria uma situação onde a presença de um estímulo auditivo é relacionada à segurança, enquanto sua ausência (silêncio) é associada a um perigo (choque).

Para isso, alguns ratos foram continuamente expostos a um som ambiental de baixa intensidade e treinados para beber água através de um tubo em uma gaiola.

Durante o treinamento para relacionar o silêncio ao perigo, os ratos recebiam um pequeno choque após 1 minuto de interrupção do som ambiental, o que serviu de estímulo condicionante.

Uma vez que esse procedimento é orientado para a percepção de sons, é irrelevante se o som é externo ou é um zumbido. A seguir, todos os ratos foram submetidos a injeções de salicilato para indução de zumbido, sendo que um grupo de ratos recebia EGb 761 (10 a 100mg/Kg/dia) por 14 dias antes do início da medicação ototóxica, completando 4 semanas de uso.

Para cada dose de EGb 761, 2 grupos de ratos foram usados, sendo que um sempre recebia o EGb antes do procedimento e o outro grupo não.

Os resultados mostraram que as doses de 25, 50 e 100 mg/Kg/dia de EGb 761 foram significativamente eficazes para controlar o zumbido (p<0,001).

A expressão comportamental do zumbido foi abolida com 50mg/Kg/dia e os autores inferem que o EGb 761 pode atenuar a percepção do zumbido e aumentar a neuroplasticidade (29). A medicina baseada em evidências tem se tornado cada vez mais importante na direção das condutas de vários especialistas.

Enquanto alguns acham que esse desenvolvimento é produtivo, outros acham que ele é regressivo e tende a limitar indevidamente as opções terapêuticas e a liberdade de escolha do médico (30).

Embora seja sempre de grande valia adotar tratamentos com reconhecida eficácia e segurança comprovada por inúmeros estudos concordantes, alguns sintomas subjetivos da medicina podem não se encaixar nesses critérios, uma vez que a variabilidade de condições não permite homogeneização adequada de indivíduos para as pesquisas.

No caso do zumbido, nenhuma forma de tratamento até o momento reuniu evidências suficientes para ser eleita como a melhor opção, seja pela eficácia discutível em estudos controlados (no caso dos medicamentos) ou pela dificuldade em obter dados de ensaios clínicos randomizados (no caso de outras opções como próteses auditivas e terapia de retreinamento do zumbido) (30).

Assim, os profissionais que se baseiam exclusivamente na medicina baseada em evidências podem ter a impressão de que não existe nada que se possa fazer pelos pacientes com zumbido.

Em nossa opinião, é importante que se adote as medidas disponíveis atualmente, lembrando que uma determinada medicação que melhore 50% dos indivíduos com zumbido pode não ser preconizada pela pesquisa científica, mas pode auxiliar metade dos indivíduos que procuram ajuda médica por esse motivo (26).

Neste sentido, os pacientes só têm benefícios se o profissional se dispuser a tentar tratá-los, sempre priorizando o tripé eficácia, segurança e tolerabilidade. Nosso estudo mostrou que a dose de 240 mg diárias de EGb761 em 2 tomadas obteve 57,5% de resultados favoráveis no controle do zumbido, apresentando boa segurança e tolerabilidade.

Olhando-se apenas para essa porcentagem, pode-se ter a idéia de que o sucesso do tratamento não foi importante.

Entretanto, nosso grupo já realizou estudos abertos semelhantes com outros medica203 mentos, obtendo eficácia similar (53% com carbamazepina e 46% com gabapentina), porém com mais efeitos colaterais. Portanto, considerando-se todas as dificuldades inerentes ao zumbido e a falta de opções de tratamento comprovadamente eficazes para atingir os critérios da medicina baseada em evidências, consideramos que essa posologia de EGb 761 atingiu taxas satisfatórias de controle do zumbido e deve ser preconizada como substituição à dose de 160mg diárias (42,5% de eficácia). Apenas nas últimas décadas é que o estudo do zumbido recebeu grande impulso na literatura mundial. Pontos importantes de sua fisiopatologia estão sendo gradativamente elucidados, enquanto novas opções de tratamento também são propostas.

Entretanto, em nossa opinião, é importante ter em mente que a multiplicidade de fatores envolvendo a etiologia do zumbido e a sua repercussão na vida de cada indivíduo não permitem a escolha soberana de um único tipo de tratamento que possa ser generalizado como a melhor opção para todos os portadores de zumbido.

Ainda não existe uma fórmula mágica que seja eficaz ou acessível a todos os pacientes. Apesar disso, nossa experiência clínica mostra que cada indivíduo parece se adaptar melhor com um determinado tipo de tratamento, sem que ainda seja possível prever qual o tipo ideal para cada paciente, o que faz do controle do zumbido um jogo de tentativas e erros até se alcançar um resultado satisfatório.

E esse jogo vale a pena de ser tentado pelos profissionais, especialmente quando há envolvimento com o sofrimento gerado em cada paciente.

CONCLUSÕES

O extrato de Ginkgo biloba 761 apresentou eficácia, segurança e tolerabilidade satisfatórias no controle do zumbido quando administrado na posologia de 120mg duas vezes ao dia.

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* Professora Colaboradora Doutora da Faculdade de Medicina da USP.
** Doutoranda do Curso de Pós-Graduação da Faculdade de Medicina da USP.
*** Professor Associado da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da USP.
**** Médico Especialista em Medicina Tradicional Chinesa pela UNIFESP.
***** Professor Titular da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da USP.
Trabalho desenvolvido na Divisão de Clínica Otorrinolaringológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Endereço para correspondência: Dra. Tanit Ganz Sanchez – Rua Pedroso Alvarenga, 1255 - cj.27 - Itaim Bibi – São Paulo / SP – 04531-012 – Tel: (11) 3167-6556 –
Fax: (11) 3079-6769 –E-mail: tanitgs@attglobal.net
Artigo recebido em 2 de maio de 2002. Artigo aceito em 23 de maio de 2002.