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Ano: 2002  Vol. 6   Num. 3  - Jul/Set Print:
Original Article
Experincia Clnica com EGb 761 no Tratamento do Zumbido
Clinical Experience with EGb 761 in Tinnitus Control
Author(s):
Tanit Ganz Sanchez*, Mrcia Akemi Kii**, Adriana da Silva Lima**, Ricardo Ferreira Bento***, Ricardo K. G. Loureno****, Aroldo Miniti*****.
Palavras-chave:
zumbido, tratamento, extrato de Ginkgo biloba 761.
Resumo:

Introduo: O uso de plantas medicinais um hbito muito antigo e o extrato de Ginkgo biloba 761 um dos produtos mais vendidos atualmente, devido a suas inmeras indicaes clnicas. Objetivo: Avaliar a eficcia, segurana e tolerabilidade da dose de 240 mg dirias do EGb 761 no controle do zumbido. Material e Mtodos: Foram includos 40 pacientes consecutivamente atendidos com zumbido uni ou bilateral de qualquer etiologia como principal queixa, associado ou no a outros sintomas ccleo-vestibulares. A incluso no estudo foi feita pela mesma profissional, usando protocolo de avaliao mdica e audiolgica padronizado. Todos os pacientes foram orientados a tomar 120mg do EGb 761 duas vezes ao dia por 60 dias consecutivos. A eficcia, segurana e tolerabilidade foram avaliadas por outras duas profissionais para evitar induo de respostas dos pacientes. Resultados: Houve abolio e melhora parcial do zumbido em 57,5% dos casos. Reaes adversas foram relatadas em 3 pacientes (7,5%), sendo que apenas um interrompeu o medicamento antes do trmino do estudo. A tolerabilidade foi excelente. Concluso: O extrato de Ginkgo biloba 761 apresentou eficcia, segurana e tolerabilidade satisfatrias no controle do zumbido quando administrado na posologia de 120mg duas vezes ao dia por 60 dias.

INTRODUO

A rvore Gingko biloba citada em um documento da poca da Dinastia Song na China (sc II), no qual descrita como um fruto raro e precioso com origem ao sul do rio Yangtse (1,2). talvez a espcie de rvore mais antiga ainda viva atualmente, sendo considerada um fssil vivo por representar a nica espcie viva da ordem Ginkgoales, a qual datava da poca dos dinossauros, h mais de 200 milhes de anos (era Paleozica) (2).

Cada espcie pode viver por mais de 1000 anos; sua altura alcana 20 a 30 metros e suas folhas tm a forma bilobada caracterstica que lhe rendeu o nome biloba (Figura 1). Foi introduzida no Japo h cerca de 800 anos, na Europa por volta de 1730 e na Amrica do Norte em 1784 (1). Como caractersticas que garantem sua sobrevivncia, apresenta uma grande resistncia a infeces por bactrias, fungos e vrus (por suas propriedades inseticidas e antifngicas), grande adaptabilidade ao ambiente, alm de raras mutaes genticas pelo longo intervalo entre suas geraes.



Curiosamente, uma das espcies que se regeneraram ativamente aps o ataque da bomba de Hiroshima em 1945, sendo que um de seus exemplares permanece vivo desde aquela poca, mesmo estando a apenas 1400 metros do epicentro da bomba (3). O uso de plantas medicinais parece ser to antigo quanto a prpria medicina, uma vez que esse hbito citado em todas as culturas milenares (2). A primeira publicao de uso interno das folhas de ginkgo por motivos mdicos de 1505, referindo-se a problemas cardacos e pulmonares (4,5).

O princpio ativo encontra-se nas folhas da rvore e atualmente, o extrato de folhas de Ginkgo biloba est mais associado fitoterapia na Europa do que prpria medicina tradicional chinesa. O mdico e farmacologista alemo Willmar Schwabe foi o responsvel por introduzir o extrato de folhas de Gingko biloba na prtica mdica em 1965 como resultado de suas pesquisas.

Talvez um de seus grandes trunfos tenha sido o fato de ter doado amostras do extrato concomitantemente para pesquisadores de diversas localizaes desenvolverem estudos nas mais distintas reas da sade, obtendo assim uma gama enorme de publicaes cientficas a respeito da ao deste extrato em diversas funes do organismo. As preparaes contendo extrato de Ginkgo biloba 761 (EGb 761) esto entre os produtos de plantas medicinais mais vendidos atualmente, sendo comercializados em mais de 40 pases com nomes comerciais diferentes.

Suas principais indicaes clnicas so:

a) sintomas associados demncia leve a moderada, como: alteraes de viglia, perda de memria recente, dficit de ateno, prejuzos de outras funes cognitivas associadas senilidade;

b) insuficincia vascular cerebral e perifrica (ocluso arterial crnica) e sndrome de Raynaud;

c) alteraes neurossensoriais ccleo-vestibulares ou visuais de provvel origem isqumica. No perodo de julho de 1995 a dezembro de 1996, o Grupo de Zumbido do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo realizou um dos primeiros estudos sobre a eficcia do EGb 761 (Tebonim) no controle do zumbido.

Naquela poca, foram avaliados em estudo aberto 90 pacientes consecutivamente atendidos no Grupo, apresentando zumbido uni ou bilateral como principal queixa, independente do diagnstico etiolgico. Foram excludos apenas os indivduos com uso prvio da medicao ou com conhecida hipersensibilidade ao produto. Todos receberam o EGb 761 na dosagem de 80mg duas vezes ao dia (total de 160 mg/dia) por dois meses, sendo avaliados pela melhora clnica subjetiva.

Os resultados mostraram 42,5% de resultados favorveis no controle do zumbido (abolio e melhora parcial) (6). Mais recentemente, alguns estudos neurolgicos comearam a preconizar doses mais elevadas da medicao, embora ainda no haja concordncia sobre o melhor controle dos sintomas (7,8). O objetivo deste estudo avaliar a eficcia, a segurana e a tolerabilidade da dose de 240 mg por dia do extrato de Ginkgo biloba 761 (EGb 761) no controle do zumbido.

CASUSTICA E MTODO

Casustica

Constituram critrios de incluso:

1. a presena de zumbido uni ou bilateral de qualquer etiologia como principal queixa, associado ou no a outros sintomas ccleo-vestibulares (hipoacusia, plenitude auricular e alteraes do equilbrio);

2. pacientes de qualquer sexo ou faixa etria regularmente matriculados no Grupo de Zumbido do Ambulatrio de Otorrinolaringologia do Hospital das Clnicas da FMUSP.

Foram excludos apenas os indivduos com uso prvio da medicao ou com conhecida hipersensibilidade ao produto. Assim, a amostra foi constituda pelos primeiros 40 pacientes consecutivamente atendidos no Grupo de Zumbido que preenchiam os critrios acima.

A distribuio por sexo evidenciou 13 indivduos do sexo masculino e 27 do feminino, sendo que a idade variou de 13 a 80 anos, com mdia de 54,67 anos e mediana de 55 anos.

Mtodo

Foi realizado um estudo aberto no perodo de agosto de 2000 a junho de 2001, cujo desfecho foi a melhora clnica subjetiva do zumbido.

Foram adotados os seguintes instrumentos de avaliao:

1. Protocolo de investigao mdica e audiolgica rotineiramente utilizado no servio, aplicado sempre pela mesma profissional. Este questionrio serve para avaliao diagnstica e determinao das caractersticas do zumbido de cada indivduo, alm da anlise dos critrios de incluso e excluso no presente estudo.

2. A avaliao do zumbido foi feita pela resposta pergunta fechada:

O que aconteceu com o seu zumbido depois do uso do medicamento?, oferecendo as alternativas: desapareceu, melhorou, permaneceu o mesmo e piorou.

Tambm foi usada a escala anlogovisual (EAV) com pontuao de 0 a 10 para medida de incmodo do zumbido, aplicada antes e aps 60 dias do uso da medicao.

Rotina de procedimentos

A avaliao inicial para incluso no estudo foi feita pela mesma profissional (TGS). Para isso, foi usado o protocolo de avaliao mdica e audiolgica j citado anteriormente.

Os pacientes elegveis foram esclarecidos sobre a finalidade e os procedimentos do estudo em linguagem leiga, podendo optar por participar ao assinarem o termo de consentimento ps-informao. Uma vez includos no estudo, os pacientes foram orientados a tomar 240 mg dirias do EGb 761 por via oral, divididos em duas tomadas, por 60 dias consecutivos.

A eficcia, segurana e tolerabilidade foram avaliadas ao final do estudo por outras duas profissionais (MAK e ASL) para evitar induo de respostas dos pacientes.

RESULTADOS

Segundo o protocolo de avaliao mdica e audiolgica do servio, o tempo de zumbido rotineiramente dividido em 6 intervalos de anos: menos de 1, entre 1 e 2, entre 2 e 3, entre 3 e 5, entre 5 e 10 e mais de 10. Os resultados da anlise do tempo de zumbido previamente ao uso do medicamento neste estudo podem ser vistos no Grfico 1, que demonstra uma distribuio semelhante entre os zumbidos de curta (< 1 ano), mdia (entre 3 e 5 anos) e longa durao (> 10 anos). De acordo com o mesmo protocolo, a localizao do zumbido classificada em: unilateral, bilateral ou na cabea. A anlise dos resultados da localizao do zumbido previamente ao uso da medicao est representada no Grfico 2. Os resultados obtidos no controle do zumbido aps o uso da medicao esto dispostos no Grfico 3.

A somatria das taxas de abolio e melhora parcial do zumbido resultou em 57,5% de resultados favorveis. Por outro lado, a somatria das taxas de zumbido inalterado e de piora mostrou 42,5% de resultados desfavorveis. A ocorrncia de reaes adversas foi relatada em apenas 3 pacientes (7,5%) e est representada no Grfico 4.

O primeiro paciente referiu tonturas de curta durao apenas no incio do tratamento, o segundo referiu prurido em face e membros por 3 dias e o terceiro, anorexia. Apenas esse ltimo achou necessrio interromper o medicamento por ter ficado com receio do quadro. Embora no tenha sido objetivo deste estudo, achamos interessante relatar tambm alguns depoimentos espontneos de 12 pacientes (30%) que obtiveram efeitos benficos do medicamento no relacionados com o desfecho do estudo, por exemplo: melhora da disposio geral e da concentrao (4 casos), da tontura (3 casos), de dores ou edema em membros inferiores (2 casos), da sensao de perda auditiva (1 caso), da hipersensibilidade auditiva (1 caso) e de varizes de membros inferiores (1 caso).









DISCUSSO

O zumbido uma sensao sonora endgena que no tem correspondncia com a estimulao acstica externa (9-12). uma queixa otolgica muito comum, chegando a atingir 15% da populao geral dos Estados Unidos (13) e cerca de um tero dos indivduos com mais de 60 anos de idade (11). Freqentemente o zumbido repercute, direta ou indiretamente, de forma negativa na qualidade de vida dos indivduos (14).

Dificuldades no sono, na concentrao durante as atividades dirias (15), no equilbrio emocional e na vida social fazem do zumbido um problema de sade pblica (16). Segundo pesquisa da Public Health Agency of America em 1984/85, o zumbido considerado um dos trs piores problemas que podem afetar o ser humano (American Tinnitus Association) (17) e em casos extremos pode precipitar um suicdio (18,19). Uma das dificuldades no estudo do zumbido a sua multiplicidade de fatores etiolgicos (15,20,21).

Entre suas diversas causas, podemos destacar as doenas primariamente otolgicas ou ainda algumas etiologias metablicas, cardiovasculares, neurolgicas, psiquitricas e odontolgicas que repercutem secundariamente no ouvido, alm da ingesto de drogas ototxicas, cafena, nicotina e lcool (22,25).

Alm dessa grande diversidade de possibilidades, necessrio considerar a co-existncia de mltiplas causas associadas no mesmo indivduo (19,21). Assim, no raro que toda essa dificuldade que envolve a avaliao do paciente com zumbido desanime alguns otorrinolaringologistas a aprofundar conhecimentos nesta rea especfica (26). As medicaes base de EGb 761 esto em ascenso em todo o mundo, j sendo rotineiramente comercializadas em mais de 40 pases.

Isso provavelmente se deve ao seu grande leque de indicaes clnicas, que abrangem sintomas neurolgicos leves (alteraes de viglia, perda de memria recente e dficit de ateno), alteraes cognitivas associadas senilidade, sintomas auditivos e visuais de origem isqumica, assim como a Grfico 2: Distribuio da localizao do zumbido previamente ao uso do EGb 761 (120mg duas vezes ao dia). Grfico 4: Distribuio da presena de reaes adversas aps o uso do EGb 761 (120mg duas vezes ao dia) para o controle do zumbido. Grfico 3: Distribuio dos resultados obtidos com o uso do EGb 761 (120mg duas vezes ao dia) no controle do zumbido. Sanchez TG 202 Arq Otorrinolaringol, 6 (3), 2002 insuficincia vascular cerebral e perifrica.

Todas essas aes dependem da atividade vaso-reguladora do EGb 761 sobre toda a rvore circulatria (artrias, veias e capilares). Acredita-se que o extrato estimule a secreo de fatores de relaxamento do endotlio, que tenha uma potente atividade anti-edema em nvel perifrico e central e que proteja a barreira hemato-enceflica e hemato-retiniana (2).

Provavelmente tambm age atravs de seus efeitos reolgicos e de proteo do metabolismo celular, particularmente de clulas neuronais e neurossensoriais.

Alm disso, tem funo na liberao, captao, catabolismo e interao de receptores de vrios neurotransmissores, inibindo de maneira bastante potente a produo de radicais livres e a peroxidao lipdica nas membranas celulares (2).

Com a expanso da populao de idosos e a procura crescente por qualidade de vida e medicina preventiva, de se esperar que o uso teraputico dos produtos base de EGb 761 torne-se cada vez maior. DREW e DAVIES, dois farmacologistas da Inglaterra, realizaram um ensaio clnico randomizado e duplo cego para testar a eficcia do Ginkgo biloba em indivduos com zumbido.

Foram estudados 1121 pacientes entre 18 e 70 anos de idade, convocados por telefone ou pelo correio. Metade recebeu placebo e a outra metade, o extrato de Ginkgo biloba L 1370 na dose de 50 mg trs vezes ao dia. Seus resultados mostraram eficcia em apenas 11% no grupo placebo e 13,3% no grupo de estudo (27).

Alguns pontos merecem ser olhados criticamente:

o uso do EGb 1370 neste estudo no permite inferir qualquer semelhana com o EGb 761, uma vez que o conceito bsico de equivalncia farmacutica no pode ser seguido (medicaes com a mesma substncia ativa, na mesma dose e na mesma forma farmacutica).

Sem equivalncia farmacutica, impossvel a comparao de equivalncia teraputica. Embora esse desenho de estudo tenha a vantagem de recrutar facilmente amostras grandes a baixos custos, em nenhum momento houve interao mdico-paciente, colocando em dvida os corretos diagnsticos, dificultando o acesso s reaes adversas e s interaes medicamentosas (28).

Assim, apesar da casustica apropriada, esse estudo criou uma situao artificial que no espelha a realidade de atendimento profissional. JASTREBOFF et al (1997) estudaram os efeitos do EGb 761 sobre o zumbido usando um modelo experimental que cria uma situao onde a presena de um estmulo auditivo relacionada segurana, enquanto sua ausncia (silncio) associada a um perigo (choque).

Para isso, alguns ratos foram continuamente expostos a um som ambiental de baixa intensidade e treinados para beber gua atravs de um tubo em uma gaiola.

Durante o treinamento para relacionar o silncio ao perigo, os ratos recebiam um pequeno choque aps 1 minuto de interrupo do som ambiental, o que serviu de estmulo condicionante.

Uma vez que esse procedimento orientado para a percepo de sons, irrelevante se o som externo ou um zumbido. A seguir, todos os ratos foram submetidos a injees de salicilato para induo de zumbido, sendo que um grupo de ratos recebia EGb 761 (10 a 100mg/Kg/dia) por 14 dias antes do incio da medicao ototxica, completando 4 semanas de uso.

Para cada dose de EGb 761, 2 grupos de ratos foram usados, sendo que um sempre recebia o EGb antes do procedimento e o outro grupo no.

Os resultados mostraram que as doses de 25, 50 e 100 mg/Kg/dia de EGb 761 foram significativamente eficazes para controlar o zumbido (p<0,001).

A expresso comportamental do zumbido foi abolida com 50mg/Kg/dia e os autores inferem que o EGb 761 pode atenuar a percepo do zumbido e aumentar a neuroplasticidade (29). A medicina baseada em evidncias tem se tornado cada vez mais importante na direo das condutas de vrios especialistas.

Enquanto alguns acham que esse desenvolvimento produtivo, outros acham que ele regressivo e tende a limitar indevidamente as opes teraputicas e a liberdade de escolha do mdico (30).

Embora seja sempre de grande valia adotar tratamentos com reconhecida eficcia e segurana comprovada por inmeros estudos concordantes, alguns sintomas subjetivos da medicina podem no se encaixar nesses critrios, uma vez que a variabilidade de condies no permite homogeneizao adequada de indivduos para as pesquisas.

No caso do zumbido, nenhuma forma de tratamento at o momento reuniu evidncias suficientes para ser eleita como a melhor opo, seja pela eficcia discutvel em estudos controlados (no caso dos medicamentos) ou pela dificuldade em obter dados de ensaios clnicos randomizados (no caso de outras opes como prteses auditivas e terapia de retreinamento do zumbido) (30).

Assim, os profissionais que se baseiam exclusivamente na medicina baseada em evidncias podem ter a impresso de que no existe nada que se possa fazer pelos pacientes com zumbido.

Em nossa opinio, importante que se adote as medidas disponveis atualmente, lembrando que uma determinada medicao que melhore 50% dos indivduos com zumbido pode no ser preconizada pela pesquisa cientfica, mas pode auxiliar metade dos indivduos que procuram ajuda mdica por esse motivo (26).

Neste sentido, os pacientes s tm benefcios se o profissional se dispuser a tentar trat-los, sempre priorizando o trip eficcia, segurana e tolerabilidade. Nosso estudo mostrou que a dose de 240 mg dirias de EGb761 em 2 tomadas obteve 57,5% de resultados favorveis no controle do zumbido, apresentando boa segurana e tolerabilidade.

Olhando-se apenas para essa porcentagem, pode-se ter a idia de que o sucesso do tratamento no foi importante.

Entretanto, nosso grupo j realizou estudos abertos semelhantes com outros medica203 mentos, obtendo eficcia similar (53% com carbamazepina e 46% com gabapentina), porm com mais efeitos colaterais. Portanto, considerando-se todas as dificuldades inerentes ao zumbido e a falta de opes de tratamento comprovadamente eficazes para atingir os critrios da medicina baseada em evidncias, consideramos que essa posologia de EGb 761 atingiu taxas satisfatrias de controle do zumbido e deve ser preconizada como substituio dose de 160mg dirias (42,5% de eficcia). Apenas nas ltimas dcadas que o estudo do zumbido recebeu grande impulso na literatura mundial. Pontos importantes de sua fisiopatologia esto sendo gradativamente elucidados, enquanto novas opes de tratamento tambm so propostas.

Entretanto, em nossa opinio, importante ter em mente que a multiplicidade de fatores envolvendo a etiologia do zumbido e a sua repercusso na vida de cada indivduo no permitem a escolha soberana de um nico tipo de tratamento que possa ser generalizado como a melhor opo para todos os portadores de zumbido.

Ainda no existe uma frmula mgica que seja eficaz ou acessvel a todos os pacientes. Apesar disso, nossa experincia clnica mostra que cada indivduo parece se adaptar melhor com um determinado tipo de tratamento, sem que ainda seja possvel prever qual o tipo ideal para cada paciente, o que faz do controle do zumbido um jogo de tentativas e erros at se alcanar um resultado satisfatrio.

E esse jogo vale a pena de ser tentado pelos profissionais, especialmente quando h envolvimento com o sofrimento gerado em cada paciente.

CONCLUSES

O extrato de Ginkgo biloba 761 apresentou eficcia, segurana e tolerabilidade satisfatrias no controle do zumbido quando administrado na posologia de 120mg duas vezes ao dia.

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* Professora Colaboradora Doutora da Faculdade de Medicina da USP.
** Doutoranda do Curso de Ps-Graduao da Faculdade de Medicina da USP.
*** Professor Associado da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da USP.
**** Mdico Especialista em Medicina Tradicional Chinesa pela UNIFESP.
***** Professor Titular da Disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da USP.
Trabalho desenvolvido na Diviso de Clnica Otorrinolaringolgica do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo
Endereo para correspondncia: Dra. Tanit Ganz Sanchez Rua Pedroso Alvarenga, 1255 - cj.27 - Itaim Bibi So Paulo / SP 04531-012 Tel: (11) 3167-6556
Fax: (11) 3079-6769 E-mail: tanitgs@attglobal.net
Artigo recebido em 2 de maio de 2002. Artigo aceito em 23 de maio de 2002.
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