INTRODUZIONE
Il trattamento della poliposi rinosinusale e la prevenzione delle recidive di questa patologia relativamente frequente nella popolazione generale sono, tuttora, motivi di accesso dibattito tra clinici e ricercatori. Nella poliposi associata ad allergia, il trattamento medico, in molti casi non è sufficiente ed il trattamento chirurgico non sempre è risolutivo (1,2,3). Una più accurata conoscenza dei meccanismi eziopatogenetici e fisiopatologici che determinano l’insorgenza della poliposi rinosinusale è senz’altro d’obbligo per un corretto approccio a questa patologia. L’efficacia degli steroidi sistemici è universalmente nota (4), ma questi farmaci sono di scarsa utilità nella patologia rinosinusale a causa dei loro importanti effetti collaterali e controindicazioni (ipertensione, diabete, obesità, cataratta, ecc). I cortisonici topici sono considerati, da vari autori, il trattamento di scelta nella prevenzione delle recidive della poliposi rinosinusale (5,6) per i loro rari effetti collaterali a livello sistemico; inoltre questi farmaci non determinano distrofia o atrofia della mucosa nasale, anche se possono indurre, in alcuni casi, epistassi o candidosi orale (7). Nonostante questi effetti collaterali locali, questa classe farmacologica è stata, negli anni, utilizzata in numerosi trial clinici. Il beclometasone diproprionato è stato il primo corticosteroide somministrato per via locale,con un 20 % di recidive dopo 2 anni di follow up (8). Successivamente, la flunisolide (9) è stata utilizzata con buoni risultati, ma purtroppo in uno studio con soltanto un anno di follow- up. Infine l’efficacia del fluticasone nel follow- up postchirurgico richiede ulteriori studi per ottenere una validazione definitiva (10, 11). Sebbene noi consideriamo i risultati sopraelencati estremamente interessanti, a nostro parere, l’approccio terapeutico ottimale alle recidive della poliposi rinosinusale deve necessariamente cercare di interferire con le fasi iniziali della genesi del polipo nasale.
Un elemento chiave in questo contesto è, senz’altro, rappresentato dall’infiltrato edematoso, ed è questo l’obiettivo da colpire per prevenire le recidive post-chirurgiche (12). In base all’ipotesi da noi abbracciata, la genesi di un polipo rinosinusale è dovuta ad un’alterazione del flusso intracellulare di sodio e cloro, a sua volta indotta dal rilascio di mediatori chimici che avviene in corso di flogosi. Specificamente il rilascio di citochine infiammatorie quali l’ IL-1 ed il TNF-a determinano la migrazione e la permanenza degli eosinofili a livello della lamina propria della mucosa rinosinusale i quali rilasciano a questo livello i loro mediatori flogistici specifici, tra cui la Major Basic Protein (MBP).
Sono presenti in letteratura delle evidenze che spingono a ritenere la MBP in grado di indurre una alterazione del flusso di sodio e cloro a livello della superficie apicale delle cellule respiratorie, con conseguente aumento dell’assorbimento netto di sodio (e conseguentemente di acqua) a livello della lamina propria. Si viene in questo modo a formare l’elemento infiammatorio caratteristico della poliposi rinosinusale:
l’edema (13). Alterazioni dei flussi ionici intracellulari possono verificarsi anche in assenza di eventi infiammatori in atto, come dimostrato da studi eseguiti nebulizzando acqua distillata micronizzata sulla mucosa nasale e bronchiale (14). La soluzione ipotonica è in grado di determinare un flusso di sodio, seguito a sua volta dall’ingresso di calcio nelle cellule e dall’attivazione dei vari meccanismi cellulari associati a questo catione. Integrando tutte queste informazioni in un quadro comune, l’utilizzo della furosemide, un diuretico dell’ansa, acquista un forte razionale.
Questo inibitore del cotrasportatore sodio-cloro-potassio localizzato sulla superficie baso-laterale delle cellule epiteliali del sistema respiratorio, può, infatti, determinare una riduzione dell’assorbimento cellulare di sodio e quindi di acqua. Abbiamo precedentemente dimostrato l’efficacia di questo farmaco, somministrato topicamente a livello nasale, nel prevenire le recidive post-chirurgiche della poliposi rinosinusale (15,16). Lo scopo del presente studio è quello di confermare l’efficacia della furosemide intranasale anche nel lungo termine e di comparare l’efficacia di questo diuretico topico, di uno steroide topico (il mometasone furoato) e dell’assenza di trattamento, nel prevenire le recidive della poliposi rinosinusale dopo intervento chirurgico.
MATERIALI E METODI
170 pazienti (95 uomini e 75 donne) con età compresa tra 19 e 63 anni (età media: 37,3 anni) sono stati seguiti dal 1991 al 2000. Tutti i pazienti presentavano, all’inclusione nello studio, poliposi rinosinusale bilaterale completamente ostruttiva o sub-ostruttiva non responsiva al trattamento medico e necessitante un trattamento chirurgico. Abbiamo preoperatoriamente classificato i pazienti, tramite endoscopia nasale e rinomanometria acustica (RA), come segue:
Stadio 1: polipi confinati al meato medio e valori rinometrici acustici compresi nel range di normalità (volumi totali nasali normali: 24.5 +/- 1.5 cm3 );
Stadio 2: polipi prolassanti oltre il meato medio con riduzione dei volumi nasali, misurati tramite RA, < 10 %;
Stadio 3: polipi determinanti una ostruzione delle fosse nasali completa o sub-completa con una riduzione dei volumi nasali > 50 %. Tutti i pazienti inclusi nello studio presentavano, prima dell’intervento, una poliposi rinosinusale classificabile come stadio 3. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a polipectomia endoscopica, associata ad etmoidectomia anteriore o anteroposteriore, presso l’Istituto di Discipline Otorinolaringologiche dell’Università degli Studi di Siena, Italia; gli interventi sono stati tutti effettuati da specialisti ORL in servizio presso l’Istituto, gli specializzandi non sono stati coinvolti nell’esecuzione delle procedure chirurgiche. I pazienti non differivano tra di loro per quanto concerne tipo ed estensione della patologia rinosinusale prima dell’intervento chirurgico.
Tutti i pazienti avevano firmato il consenso informato. Nell’immediato post-operatorio, tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento medico convenzionale basato su lavande nasali con soluzione fisiologica ed olio emolliente. Un mese dopo l’intervento chirurgico, tutti i pazienti sono stati sottoposti ad una visita otorinolarinogiatrica completa, ad una rinomanometria anteriore attiva, (eseguita utilizzando il sistema computerizzato Menfis Rhino System), ad una rinometria acustica (eseguita utilizzando il rinometro Stimotron Rhinolack 1000), e ad una endoscopia nasale (eseguita utilizzando un endoscopio Olympus ENF type P2).
Tutti i parametri rilevati sono risultati essere nella norma in tutti i pazienti; inoltre in nessun paziente era individuabile endoscopicamente una poliposi rinosinusale residua dopo l’intervento. I 170 pazienti sono stati randomizzati al momento dell’arruolamento in tre gruppi.
Specificamente, tra il 1991 ed il 1997, abbiamo sottoposto i pazienti ad un trattamento con furosemide (gruppo I) o a nessun trattamento (gruppo II).
Dopo tale data, considerando i risultati positivi da noi ottenuti con la furosemide (16), abbiamo deciso di comparare l’efficacia di questa terapia con quella del trattamento attualmente considerato di scelta nella prevenzione delle recidive post-chirurgiche della poliposi rinosinusale: il corticosteroide topico (mometasone furoato). Per tale motivo, e con lo scopo di validare l’utilizzo della furosemide anche nel lungo termine, abbiamo continuato ad arruolare pazienti nel gruppo I, interrompendo l’arruolamento per il gruppo II ed iniziando a sottoporre alcuni pazienti al trattamento con mometasone furoato (gruppo III). Al termine del follow up, il gruppo I era costituito da 97 pazienti (54 uomini e 43 donne), il gruppo II da 40 pazienti (18 uomini e 22 donne), mentre il gruppo III consisteva di 33 pazienti (23 uomini e 10 donne). In base al nostro protocollo, ogni paziente del gruppo I aveva iniziato, un mese dopo l’intervento, un trattamento con furosemide diluita in soluzione fisiologica (2 ml di furosemide e 2 ml di soluzione salina), somministrato come spray nasale (2 puff per narice/die; un puff: 50 mg) per 30 giorni. Il paziente doveva assumere la terapia per un mese e poi interromperla per un mese e così via per i primi 2 anni (6 mesi di trattamento/anno); il trattamento andava poi ripetuto per un mese ed interrotto per 2 mesi durante il terzo, quarto e quinto anno (4 mesi di trattamento/anno). Dopo il quinto anno di trattamento, la furosemide veniva somministrata per un mese due volte l’anno. Il gruppo II non ha ricevuto alcuno specifico trattamento se non quello convenzionale già descritto. Infine, i pazienti assegnati al gruppo III, sono stati sottoposti ad un trattamento con mometasone furoato, somministrato come spray nasale (2 puff per narice/die; un puff: 200 mg) per 30 giorni.
Come suggerito da alcuni Autori (7) e con lo scopo di prevenire gli effetti collaterali di un uso continuo e prolungato di questo corticosteroide topico, abbiamo somministrato il mometasone furoato in base ad un protocollo di trattamento che prevedeva: un mese di terapia ed un mese di washout per i primi due anni (6 mesi di terapia/ anno), poi un mese di terapia e 2 mesi di washout durante il terzo, quarto e quinto anno di follow up (4 mesi di trattamento/anno); infine, dopo il quinto anno, un mese di terapia due volte l’anno. Tutti e 170 i pazienti sono stati rivalutati ogni 6 mesi durante il periodo di follow up.
Specificamente, abbiamo seguito i pazienti del gruppo I, II e III per un massimo di 9, 6 e 3 anni, rispettivamente. Ogni visita di controllo semestrale prevedeva lo stesso set di esami eseguiti un mese dopo l’intervento chirurgico (visita otorinolaringoiatrica, rinomanometria anteriore attiva, rinometria acustica, endoscopia nasale). Abbiamo classificato le poliposi recidivanti in quattro stadi:
Stadio 0: assenza di polipi;
Stadio 1: polipi confinati al meato medio e valori rinometrici acustici compresi nel range di normalità (volumi totali nasali normali: 24.5 +/- 1.5 cm3 );
Stadio 2: polipi prolassanti oltre il meato medio con riduzione dei volumi nasali, misurati tramite RA, < 10 %;
Stadio 3: polipi determinanti una ostruzione delle fosse nasali completa o sub-completa con una riduzione dei volumi nasali > 50 %. Al fine di escludere effetti stistemici della furosemide, la pressione sanguigna è stata monitorizzata quotidianamente durante i primi 5 mesi di trattamento ed i paramentri ematici e renali sono stati valutati ogni 6 mesi. Abbiamo sottoposto tutti i dati rilevati ad analisi statistiche tramite test T di Student e test del Chiquadro.
RISULTATI
I pazienti del gruppo I e II hanno ben tollerato la terapia con furosemide e mometasone furoato; nessun paziente ha abbandonato il protocollo terapeutico. Non abbiamo evidenziato, nei due gruppi, nessun effetto collaterale cutaneo, pancreatico od ematico. La tabella 1 riassume le modificazioni dei volumi nasali nei tre gruppi, misurati tramite rinometria acustica, durante il follow up. In pratica, l’intervento chirurgico è risultato in grado di ristabilire una valida pervietà nasale, che è rimasta nel range di normalità in tutti e tre i gruppi durante il primo anno di follow up.
Dopo di che, nel gruppo non trattato abbiamo notato un significativo peggioramento di questo parametro, con una caduta del valore medio a 16.6 ± 1.3 cm3 al termine del periodo di follow up (p < 0.05). Al contrario, sia la furosemide che il mometasone furoato sono risultati in grado di mantenere, durante i primi tre anni di follow up, la pervietà nasale dei pazienti entro i limiti fisiologici; inoltre, nel gruppo trattato con furosemide, abbiamo potuto accertare la normalità di questo parametro anche dopo 9 anni di follow up. 17 dei 97 pazienti (17,5 %) dei pazienti del gruppo I, 12 dei 40 (30 %) del gruppo II e 8 dei 33 (24,2 %) di quelli del gruppo III hanno sperimentato una recidiva della loro poliposi rinosinusale. La figura 1 riassume la distribuzione di questi casi recidivanti in base alla stadiazione della severità della patologia da noi proposta; in tale ambito abbiamo evidenziato una prevalenza di recidive di basso stadio nei pazienti trattati con furosemide o mometasone furoato, al contrario, i pazienti che non hanno ricevuto trattamento hanno sperimentato recidive più severe (p < 0.005).
DISCUSSIONE
Sebbene la poliposi rinosinusale interessi soltanto l’1-4 % della popolazione adulta, essa rappresenta, per tutti i clinici e per gli otorinolaringoiatri in particolare, un problema clinico estremamente importante.
L’incidenza di recidive post-chirurgiche è senz’altro alta (17,18). Le difficoltà nel trattare e prevenire le recidive della poliposi rinosinusale sono principalmente dovute alla mancanza di informazioni circa i multipli fattori coinvolti nella patogenesi di questa malattia. Dati provenienti dal nostro e da altri laboratori sembrerebbero supportare l’ipotesi che un importante elemento nella genesi della poliposi rinosinusale (e delle sue recidive) sia rappresentato dallo sviluppo di edema a seguito dell’aumentato riassorbimento di acqua a livello della lamina propria del tessuto polipoide. Per questa ragione, noi abbiamo proposto l’utilizzo in questa patologia della furosemide, un diuretico che inibisce il riassorbimento di sodio.
Nel presente studio, i pazienti trattati con furosemide hanno sperimentato recidive della loro patologia polipoide solo nel 17,5% dei casi, rispetto ai gruppi trattati con mometasone furoato o non trattati, in cui si sono avute recidive nel 25,2% e 30% dei casi rispettivamente. Queste differenze, sebbene non significative da un punto di vista strettamente statistico (p = 0.1), sono, a nostro giudizio, estremamente interessanti; infatti i nostri dati mostrano chiaramente che nel gruppo trattato con furosemide la percentuale di recidiva, ottenuta dopo 9 anni di follow up, è sovrapponibile o, più esattamente, leggermente inferiore a quelle del gruppo non trattato o trattato con mometasone furoato, ottenute rispettivamente dopo 6 e 3 anni di follow up. Certamente altri studi saranno necessari, ma i nostri risultati sembrerebbero indicare un effetto protettivo a lungo termine della furosemide sul rischio di recidiva. Inoltre, se consideriamo la severità delle poliposi recidivanti, soltanto nell’ 11,8% dei pazienti trattati con furosemide in cui era presente una recidiva della patologia, i polipi erano inquadrabili come stadio 3. Al contrario, nel gruppo II, la percentuale di recidiva per questo stadio era del 66,6%.
Questa è senz’altro una differenza estremamente significativa (p < 0.005). Infine, nel gruppo trattato con il corticosteroide, la percentuale di recidiva per lo stadio 3 è stata del 12,5%, simile, quindi a quella del gruppo trattato con furosemide, e decisamente migliore di quella del gruppo non trattato (p < 0.005).
CONCLUSIONE
Il lungo periodo di follow-up del nostro studio ci consente di confermare la validità dell’utilizzo della furosemide nella prevenzione delle recidive della poliposi rinosinusale e di suggerirla come valida alternativa allo corticosteroide topico.
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Institution: ENT Department, University of Siena-Medical School, Siena, Italy
Author for correspondence: Prof. Desiderio Passàli – ENT Department, University of Siena, Medical School – V.le Bracci – 53100 – Siena – Italy – Tel: 0039/577/40035
– Fax: 0039/577/47940 E-Mail: passali@unisi.it
Artigo recebido em 20 de novembro de 2002. Artigo aceito em 07 de janeiro de 2003.
