INTRODUZIONE

I tumori del cavo orale rappresentano una delle dieci neoplasie più frequenti nella specie umana, con una incidenza nell’uomo del 4% di tutti i tumori e nella donna del 2%, con un crescente incremento del numero dei casi per anno (1-3). La comparsa della malattia, legata alle abitudini alimentari (4) e voluttuarie (5) ma anche alle differenti condizioni socioeconomiche, è particolarmente elevata in India dove rappresenta il 40% delle neoplasie, mentre negli Stati Uniti è solo del 4%. In Europa si osservano in media 13 nuovi casi ogni 100000 abitanti con una netta prevalenza dei maschi rispetto alle femmine (rapporto di 4/1), ed una maggiore incidenza nella 5a e 6a decade di vita (6-8). Il carcinoma del cavo orale è sovente preceduto da lesioni precancerose che rappresentano il maggiore fattore di rischio, soprattutto se appartengono al gruppo delle precancerosi obbligate (Leucoplachia, Eritroplachia, Lichen Planus), perchè in caso di mancato trattamento possono subire una trasformazione maligna (9,10).

Sono state individuate numerose sostanze cancerogene fisiche chimiche o biologiche che agiscono sulle cellule della mucosa trasformandole in cellule neoplastiche attraverso una prima fase di iniziazione a cui segue una fase di promozione (11). Le sostanze cancerogene possono derivare da una esposizione professionale o essere conseguenza di un rischio ambientale, ma è soprattutto il rischio voluttuario che è chiamato in causa per questa patologia e che è rappresentato dal fumo e dall’alcool cui possono associarsi le alterazioni metabolico carenziali causate dagli squilibri dietetico alimentari.

Una scarsa igiene del cavo orale con conseguente infezione batterica, micotica o virale viene considerata corresponsabile di questa patologia in special modo in presenza di uno stato di immunodepressione. La diagnosi, malgrado la facile ispezione del cavo orale, non sempre avviene nella fase iniziale della malattia specialmente per le forme ad insorgenza nella porzione posteriore della cavità di più difficile ispezione (12). La valutazione prognostica si basa oltre che sull’estensione locale della malattia, sulla presenza, numero, dimensioni e livello delle adenopatie metastatiche (13- 16). La classificazione TNM, associata alle moderne metodiche di imaging (Ecografia, TC, RM) (17-19), al riscontro istologico della neoplasia ed al grading, rappresenta il metodo più avanzato per la programmazione del trattamento terapeutico che può avvalersi oltre che della terapia chirurgica, della radioterapia e della chemioterapia secondo protocolli combinati multidisciplinari (20-23).

MATERIALI E METODI

Allo scopo di confrontare i risultati oncologici del trattamento chirurgico singolo o in combinazione alla radioterapia con quelli ottenuti su pazienti sottoposti in prima istanza a chemioterapia neoadiuvante, abbiamo effettuato una metanalisi su 95 casi trattati presso la Clinica Otorinolaringoiatrica dell’Università di Bari dal 1990 al 1998. I pazienti, 81maschi e 14 femmine, avevano una età compresa tra 40 e 78 anni, media 59 anni. La sede della neoplasia era a livello della lingua nel 43% dei casi, della pelvi nel 26%, del trigono, alveolo e gengiva nel 11%, della guancia nel 6% e del palato nel 2%. (Tabela 1).

All’esame istologico nella maggior parte dei casi è stato riscontrato il carcinoma epidermoide (Tabela 2). Per quanto riguarda la classificazione TNM (Tabela 3), oltre i 2/3 dei pazienti erano T2, T3, e circa la metà non avevano adenopatie palpabili. Il protocollo terapeutico adottato è stata la chirurgia singola o associata a radioterapia in 62 casi (65%%), mentre la chemioterapia neoadiuvante (CDDP + 5FU) seguita da radioterapia o chirurgia è stata utilizzata in 33 casi (35%), infine lo svuotamento linfonodale laterocervicale è stato praticato in 67 pazienti (70,5%), (Tabela 4). Il tipo di trattamento utilizzato in funzione della sede della neoplasia è riportato nella Tabela 5. In 42 pazienti che avevano subito ampie demolizioni è stato eseguito un tempo ricostruttivo, in oltre la metà dei casi con lembo microchirurgico osteomiocutaneo di radio o perone, negli altri casi sono stati utilizzati i lembi delto pettorale, e miocutaneo di grande pettorale (Tabela 6). Il follow up minimo è stato di 36 mesi ed i risultati sono stati sottoposti a valutazione statistica.

RISULTATI

La sopravvivenza bruta è stata di 65 pazienti sui 95 esaminati (68,4%), mentre i perduti di vista ed i morti per altre cause sono stati 8 (8,4%). 21 pazienti (22,1%) hanno avuto una recidiva locoregionale e 4 di questi (9%) sono stati recuperati chirurgicamente. E. stata osservata una sola metastasi a distanza. Eliminando i casi perduti di vista o morti per altre cause, la sopravvivenza globale é stata di 69/87 casi (79,3%) (Tabela 7).

I risultati oncologici valutati in funzione della sede della neoplasia hanno evidenziato una sopravvivenza tra il 70 e l.80% per i tumori della pelvi, della lingua, della guancia, dell.alveolo-gengiva e del palato, mentre nei tumori del trigono i successi sono risultati solo il 36% (Tabela 8 ). I risultati riferiti alla stadiazione hanno mostrato una sopravvivenza dell.80% circa nei pazienti T1 e T2, con valori gradualmente decrescenti per le neoplasie di maggior dimensione e cioè del 50% per T3 e del 28,5% per T4. Mentre per quanto riguarda la sopravvivenza in funzione delle adenopatie nei casi N0 i successi sono stati di oltre l.80%, nei casi N1-N2 del 65% circa, mentre nei casi N3 del 27% (Tabela 9). I risultati in funzione dell.istologia dei linfonodi sono riportati nella Tabela 10. La percentuale di sopravvivenza è risultata del 50% nei casi N+ contro il 22% nei casi N-, mentre per quanto riguarda la rottura capsulare nei casi R- la sopravvivenza è stata del 39%, e nei casi R+ del 14%. Infine il confronto dei risultati tra i pazienti sottoposti a chirurgia singola o associata a radioterapia, ed i pazienti trattati con chemioterapia neoadiuvante più radioterapia o chirurgia (Tabela 11) ha evidenziato una sopravvivenza sovrapponibile nei due gruppi come anche l.incidenza di recidive.

DISCUSSIONE

Il trattamento chirurgico dei tumori del cavo orale necessita sempre di ampie demolizioni che non soltanto compromettono la ripresa delle funzioni fonatorie e della deglutizione, ma anche condizionano il risultato estetico per la perdita di importanti strutture ossee di sostegno. L’introduzione della chemioterapia in uno schema di trattamento multimodale ha indirizzato la ricerca verso la possibilità di controllare la malattia riducendo le dimensioni del tumore, al fine di consentire interventi chirurgici più conservativi o di salvare l’organo senza ricorrere alla chirurgia (24). Per il distretto testa collo numerosi studi sono stati effettuati con l’impiego singolo o combinato di farmaci chemioterapici allo scopo di ottenere una riduzione o una remissione della malattia (25).

I risultati hanno dimostrato che le risposte migliori si possono ottenere con la polichemioterapia ed in modo specifico con l’associazione di CDDP e 5FU che raggiunto una RC nel 54% dei casi ed una RP nel 93% (26).

Tuttavia i numerosi trial condotti sulla chemioterapia neoadiuvante hanno dimostrato che i pazienti trattati inizialmente con farmaci chemioterapici non hanno una sopravvivenza migliore o un più prolungato controllo della malattia rispetto ai pazienti sottoposti a chirurgia con o senza radioterapia (27,28). La chemioterapia di induzione ha però mostrato che in una percentuale di pazienti variabile tra il 20 ed il 50% si ottiene una regressione completa della malattia selezionando i casi responsivi che possono completare il protocollo terapeutico con la radioterapia per ottenere la preservazione dell’organo.

La chemioterapia neoadiuvante riduce inoltre in modo significativo le metastasi a distanza e non aumenta le complicanze del trattamento chirurgico o radioterapico (29,30). I risultati della nostra metanalisi dimostrano innanzitutto che la sopravvivenza globale valutata con un follow up minimo di 36 mesi è stata di oltre il 64% ma che raggiunge quasi l’80% se si eliminano i perduti di vista ed i pazienti morti per altre cause, con una prognosi peggiore per le neoplasie del regione del trigono retromolare come anche riportato nei dati della letteratura (20-23,31-36). La sopravvivenza è risultata correlata ad alcuni fattori prognostici: estensione della neoplasia, presenza di adenopatie palpabili, infiltrazione neoplastica dei linfonodi, rottura capsulare (37,38).

Tutte queste condizioni hanno determinato una notevole riduzione della sopravvivenza rispetto ai pazienti che presentavano neoplasie di piccole dimensioni e prive di linfonodi palpabili. Il confronto tra pazienti trattati con chirurgia con o senza radioterapia e quelli sottoposti a chemioterapia neoadiuvante non ha mostrato una differenza significativa di sopravvivenza in accordo con quanto riportato in letteratura (39,40).

Va tuttavia evidenziato che il trattamento chemioterapico di induzione ha permesso di selezionare n.8 casi che avendo avuto una risposta completa sono stati sottoposti a radioterapia con risparmio dell’organo.

Inoltre i pazienti con risposta parziale o non responsivi hanno potuto proseguire regolarmente il protocollo terapeutico chirurgico e radiante.

CONCLUSIONI

In conclusione la nostra indagine ha confermato quanto riportato in letteratura, e cioè che la chemioterapia neoadiuvante nel trattamento del carcinoma del cavo orale non modifica la percentuale di sopravvivenza, ma consente la conservazione dell’organo in 1/3 dei casi, e che insieme alla chirurgia ricostruttiva con lembi di trasporto rappresenta il metodo più avanzato per la cura delle neoplasie di questo distretto della testa e del collo.

BIBLIOGRAFIA

1. Benasso M, Merlano M, Toma S. Epidemiologia e storia naturale del cancro delle VADS. Aspetti preventivi del cancro delle VADS. Acta Otorhinolar Ital, 27(5), 1990.
2. Parkin DM, Laara E, Muir CS. Estimates of the worldwide frequency of sixteen major cancers in 1980. Int J Cancer , 41: 184 .197, 1988.
3. Sellars SL. Epidemiology of oral cancer. Otolaryng Clin North Am, 12: 56 . 69, 1979.
4. Pariza MA. A perspective on diet, nutrition and cancer. JAMA, 251: 1455 . 1458, 1984.
5. Mashberg A, Garfinkel L, Harris L. Alcool as a primary risk factor in oral squamous carcinoma. Cancer J Clin, 31: 146.155, 1981.
6. Boyle P, Macfarlane GJ, Scully C. Oral cancer: necessity for prevencion strategies. Lancet, 342: 1129, 1993.
7. Davis S, Severson RK. Increasing incidence of cancer of the tongue in US among Young adult. Lancet, 17 (2): 910-1, 1987.
8. Hindle I, Downer MC, Speight PM. The epidemiology of oral cancer. Br J Oral Maxillofac Surg, 34: 471- 476, 1996.
9. Metha FS, Pindborg JJ, Hammer JE. Oral cancer and Precancerous Conditions in India. Copenaghen: Munksgaard,1971.
10. Silverman SJ, Rosen RD. Observation on the clinical characteristics and natural history of oral leukoplakia. J AmDent Assoc, 76: 772 . 776, 1968.
11. Miller E, Miller JA. Mechanism of chemical carcinogenesis. Cancer, 47: 1055 .1067, 1981.
12. Silverman SJ. Early diagnosis of oral cancer. Cancer, 62:1796 . 1799, 1988
13. Gleich. L, Biddinger P, pavelic Z, Gluckman J. Tumor angiogenesis in T1 oral cavity squamous cell carcinoma: its role in predicting tumor aggressiveness. Head &Neck, 18:343 . 346, 1996.
14. Gluckman J, Pavelic Z, Welkoborosky HJ, Mann W, Stambrook P, Gleich L. Prognostic indicators for squamous cell carcinoma of the oral cavity a clinocopatologic correlation. Laryngoscope, 107: 1239 . 1244, 1997.
15. Shah JP. Cervical Lynph node metastases, diagnostic therapeutic and prognostic implications. Oncology: 264 .272, 1990. Tabella 11. Risultati Chirurgia + RT vs Chemio + RT + Chirurgia. NED Recid.loco -region. Metast.a distanza Dec.altre cause Perd.vista Totale CHIR.CHIR + RT 43(69.3) 13(20.9) 1 2 3 62 CMT + RTCMT + CHIR. 22(66.6) 8(24.2) . 3 . 33 Totale (%) 65(68.4) 21(22.1) 1(1.1) 5(5.2) 3(3.1) Fiorella R 114 Arq Otorrinolaringol, 7 (2), 2003
16. Snow GB, Annyas AA, Van Slooten AE, Bartelink H, Hart AM. Prognostic factors of neck node metastasis. Clin Otolaringol, 7: 185-192, 1982.
17. Canzonieri V, Monfardini S, Carbone A. Defining prognostic factors in malignancies through image analisys. Eur J Cancer, 34: 451-458,1998.
18. Battaglia G, Maculotti P, Maroldi R. Il cavo orofaringeo tumorale. Ruolo della diagnostica per immagini. It Curr Rad, 15: 163-182, 1996.
19. Lenz M, Hermans R. Imaging of the oropharynx and oral cavity: Part II. Pathology. Eur Radiol, 6: 536-549, 1996.
20. de Campora E. I tumori del cavo orale. Atti V Conv. Internaz Roma, 1992.
21. Kawata S. Trans-oral maxillectomy . Acta Otolaryngol Stockh, 62: 491, 1967.
22. Franceschi D, Gupta R, Spiro RH, Shah JP. Improved survival in the treatment of squamous carcinoma of oral tongue. Am J Surg, 166: 360-365, 1993 .
23. Lydiatt DD, Robbins KT, Beyers RM, Wolf PF. Treatment of stage I and II oral tongue cancer. Head & Neck, 15: 308-312, 1993.
24. Panje Wr, Namon AJ, Vokes A, Haraf DJ, Weichselbaum RR. Surgical management of the head and neck cancer patient following concomitant multimodality therapy. Laryngoscope, 105: 97-191, 1995.
25. Al-Sarraf M. Head and neck cancer: chemotherapy concepts. Sem Oncol, 15: 70-85, 1988.
26. Kisch JA, Ensley JF, Weaver A. Improvement of complete response rate to induction adjuvant chemoterapy for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer Treat Rep, 66: 471-476, 1982.
27. Laramore G, Scott C, Al-Sarraf M. Adjuvant chemotherapy for resectable squamous cell carcinoma of the head and neck: report on Intergroup Study 0034. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 23: 705, 1992.
28. Jacobs C, Lyman G, Velez-Garcia E. A phase III randomized study comparing cisplatin and fluorouracil as single agent and in combination for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol, 10: 257,1992.
29. Poulsen M, Aldren C, Tripcony L, Walker Q. Is surgery necessary in stage III and stage IV cancer of the head and neck that responds to induction chemotherapy? Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 122: 467-471, 1996.
30. Nervi C, Arcangeli G, Badaracco G. The relevance of tumor size and cell kinetics as predictors of radiation response in head and neck cancer. A randomized study on the effect of intraarterial chemotherapy followed by radiotherapy.Cancer, 41: 900-906, 1978.
31. Oliver AJ, Helfrick JF, Gard AD. Primary oral squamous cell carcinoma . A review of 92 cases. J OralMaxillofac Surg, 54: 949-954, 1996.
32. Yamane H, Konishi K, Iguchi H, Nakagawa T, Shibata S, Takayama M, Nushimura K, Sunami K, Nakai Y. Surgicaltreatment of cancer extending from the retromolar fossa to the masticatory space. Acta Otolaryng (Stockh), 538 (239):1998.
33. Marks JE, Lee F, Smith PG, Ogura JH. Floor of the mouth cancer: patient selection and treatment results.Laryngoscope, 93: 475, 1983.
34. Shah AR, Spiro RH, Shah JP, Strong EW. Squamous carcinoma of the floor of the mouth. Am J Surg, 148: 455,1994.
35. Molinari R, Costa A, Silvestrini R. In: E. de Campora .I tumori epiteliali maligni del cavo orale. Rel Uff S.I.O.:337-361, 2000.
36. Hicks WL. Jr, North JH jr, Loreet TR. Surgery as a single modality therapy for squamous cell carcinoma of the oral tongue. Am J Otolaryngol, 19: 24-28, 1998.
37. Li XM, Wei WI, Guo XF, Yuen PW, Lam LK. Cervical Lynph node metastatic patterns of squamous carcinomas in the upper aerodigestive tract. J Laryngol Otol, 110: 937-941, 1996.
38. Haddain KJ, Soutar DS, Oliver RJ. Improved survival for patients with clinically T1/T2 N0 tongue tumours undergoinga prophylactic neck dissection. Head Neck, 21: 517-525,1999.
39. Taylor SG, Murthy AK, Griem KL. Concomitant CDDP/FU infusion and radiotherapy in advanced head and neck cancer: 8 year analysis of results. Head Neck, 19: 684-691, 1997.
40. Zelefsky M, Harrison L, Fass D. Post-operative radiation terapy for squamous cell carcinoma after oral cavity and oral pharynx. Impact of terapy on patients with positive margins. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 25:17-21, 1992.

* Professor of ENT Department University of Bari.
** Researcher of ENT Department University of Bari.
*** Associate Professor of ENT Department University of Bari.
Correspondence: Maria Luisa Fiorella . Via Strada Barone 10, 70125 . Bari . Italy . Tel.: +390805478720 . Fax: +390805478723 . E-mail: ml.fiorella@orl.uniba.it
Artigo recebido em 2 de novembro de 2002. Artigo aceito com correções em 28 de abril de 2003.