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Ano: 2004  Vol. 8   Num. 1  - Jan/Mar Print:
Case Report
Papilomatose Larngea: Resultados Preliminares com Injeo Intralesional de Cidofovir
Laryngeal Papillomatosis: Preliminary Results with Intralesional Injections of Cidofovir
Author(s):
Christiano de Giacomo Carneiro*, Alexandre Felippu Neto**, Joo Arago Ximenes Filho***, Rui Imamura****, Domingos Hiroshi Tsuji*****, Luiz Ubirajara Sennes******.
Palavras-chave:
papiloma, cirurgia, cidofovir, antivirais, papilomatose larngea.
Resumo:

Introduo: A remoo cirrgica ainda a principal opo no manejo da papilomatose larngea. A necessidade de intervenes cirrgicas repetidas e o risco do comprometimento da via area muitas vezes levam necessidade de terapia adjuvante. Usado desde 1995, o cidofovir figura entre essas possibilidades, medida que inibe o crescimento tumoral e aumenta o intervalo entre as cirurgias. Objetivo: Apresentar nossa experincia com a injeo de cidofovir no manejo da papilomatose larngea. Relato de casos: Foi realizado seguimento ps-operatrio com videolaringoscopia de trs pacientes com papilomatose larngea recidivante juvenil, submetidos a exrese cirrgica a frio de papilomas, seguida da injeo submucosa de cidofovir. Houve controle total da papilomatose larngea em dois casos aps seguimento mdio de 8,5 meses e parcial no terceiro, com presena de pequena leso papilomatosa em banda vestibular aps 4 meses de seguimento. Concluses: O cidofovir parece ser uma boa opo teraputica adjuvante na papilomatose larngea.

INTRODUO

A papilomatose larngea o tumor benigno da laringe mais comum em crianas (1) e a segunda causa de disfonia nesta faixa etria (2). uma doena de origem viral causada pelo papilomavrus humano (HPV), principalmente os tipos 6 e 11. Pode ser encontrada em todo o aparelho aerodigestivo e foi inicialmente descrita no sculo XVII como verrugas na garganta (3). Histologicamente, a papilomatose larngea apresenta- se como massas pedunculadas com projees de epitlio no-queratinizado estratificado apoiadas em um estroma de tecido conectivo altamente vascularizado. A camada basal pode ser normal ou hiperplsica, com mitoses geralmente restritas a essas camadas. As leses so mais freqentemente encontradas em reas de transio de epitlio estratificado e escamoso (4). Apesar de no existir diferena histolgica, a papilomatose pode ocorrer em duas formas: juvenil e adulta.

A principal diferena entre as mesmas a agressividade. Apesar de ser um tema controverso na literatura, a idade do incio dos sintomas auxilia no sentido de classificar e dividir os grupos (5,6). Se as manifestaes da papilomatose larngea ocorrem at os quatorze anos, pode ser includa na forma juvenil. A partir dos quinze anos, pode ser encaixada na forma adulta.

Tem sido relatado maior nmero de intervenes cirrgicas, incluindo traqueotomias, na forma juvenil (6). Nenhuma opo de tratamento mostrou-se consistentemente eficaz em erradicar as leses, sobretudo na forma juvenil da doena.

A cirurgia com uso de laser de CO2 ainda a primeira opo da maioria dos grupos, enquanto o uso de instrumental convencional preconizado principalmente em leses glticas (6). Em qualquer caso, a interveno cirrgica visa a remoo das leses com a mxima preservao da via area.

A remoo parcial das leses ou em mais de um tempo cirrgico deve tambm ser considerada quando a remoo completa implicar em risco de complicaes como estenose e sinquia (7). Fibrose e edema persistente tambm ocorrem aps a manipulao cirrgica, podendo comprometer severamente a qualidade vocal (3,8,9). Cerca de 10% dos pacientes precisam de algum tratamento associado.

Os critrios mais aceitos para o incio da terapia adjuvante so: necessidade de mais de quatro procedimentos cirrgicos por ano, extenso sub-gltica das leses e intervalos de recorrncia curtos, ocasionando comprometimento da via area.

O interferon-a, a terapia fotodinmica, o ndole-3-carbinol (I3C), a ribavarina e o aciclovir compem as possibilidades na terapia adjuvante. O interferon-a tem sido o mais usado entre os citados, porm o ndice elevado de efeitos colaterais tem restringido seu uso (10). O cidofovir [(S)-1-(3-Hydroxi-2-Phosphonylmethoxypropyl) Cytosine] um nucleotdeo anlogo da citosina que tem atividade comprovada in vivo e in vitro contra vrios herpesvrus.

Foi aprovado pelo rgo de Sade Americano (FDA) para uso endovenoso no tratamento de retinite por citomegalovrus em pacientes com diagnstico de Sndrome de Imunodeficincia Adquirida. Os efeitos txicos relacionados ao uso endovenoso envolvem nefropatia por necrose de clulas do tbulo contornado proximal (12). Assim, o objetivo desse estudo descrever nossa experincia com a utilizao do cidofovir no tratamento da papilomatose larngea.

RELATO DE CASOS

Esse artigo traz a avaliao de trs pacientes (Tabela 1) tratados com injeo intralesional de cidofovir para o tratamento da papilomatose larngea.



Todos tinham diagn stico de papiloma larngeo comprovado por bipsia prvia e assinaram um consentimento informado contendo orientaes sobre o procedimento. Os pacientes foram submetidos ao seguinte protocolo: microlaringoscopia direta com resseco a frio das leses papilomatosas, seguida da injeo do cidofovir (concentrao de 5 mg/ml) na submucosa da regio operada. Foi utilizada a mesma concentrao para todos os pacientes. A injeo foi realizada em um ou mais pontos, dependendo da rea remanescente da leso ressecada.

O volume em cada injeo variou de 0.2 a 0.5 ml, sempre com o cuidado de evitar o comprometimento da via area. O material ressecado foi enviado para exame antomopatol gico aps a realizao das cirurgias.

O paciente 2 apresentava leso papilomatosa na comissura anterior e, portanto, a resseco foi parcial para evitar a formao de sinquia. Assim, o papiloma remanescente na comissura anterior recebeu somente a injeo do cidofovir. Os procedimentos foram repetidos a cada trinta dias at o controle ou desaparecimento das leses.

O seguimento foi ambulatorial a cada trs meses, sendo realizado videolaringoscopia em todos os retornos. Tendo em vista a potencial nefrotoxicidade causada pelo cidofovir, foram solicitadas provas de funo renal (uria e creatinina) de todos os pacientes previamente e aps os procedimentos.

Paciente 1. B.F.N., menino de 7 anos com diagnstico de papilomatose larngea desde os 3,7 anos. Havia sido submetido a onze procedimentos cirrgicos em outros servios, sendo que seis foram realizados nos ltimos doze meses. Todos os procedimentos foram realizados com instrumental a frio. Em duas ocasies, houve a necessidade de traqueostomia com a inteno de manuten o da permeabilidade da via area. Foi proposto ao responsvel que o paciente entrasse no protocolo de remoo das leses e injeo do cidofovir. Foram realizados 3 procedimentos em 3 meses, com intervalo de 30 dias entre eles.

Paciente 2. T.N., sexo feminino, 21 anos, com histria de 14 cirurgias prvias para a remoo de papilomas at os quinze anos, seguida de um perodo de 6 anos de remisso da doena. O uso do laser durante a cirurgia no foi proposto em nenhuma das intervenes. Recentemente apresentou novamente as leses papilomatosas na laringe, que foram prontamente diagnosticadas aps perodo de disfonia.

O exame videolaringoscpico evidenciava leses em tero mdio de prega vocal direita e banda vestibular esquerda e leso em comissura anterior. Foi sugerido o uso do cidofovir, principalmente pela localizao da leso na comissura anterior, que foi parcialmente ressecada e posteriormente infiltrada com cidofovir.

Paciente 3. K.S.V., menino de 4 anos, tambm com diagnstico prvio de papilomatose larngea. Depois da identificao intra-operatria de extenso subgltica das leses papilomatosas, foi proposto ao responsvel a incluso no grupo do cidofovir. O paciente foi submetido a 4 procedimentos com intervalo de 30 dias cada.

DISCUSSO

O cidofovir foi aprovado pelo rgo de sade norteamericano que regulamenta a utilizao de novos medicamentos (Food and Drugs Administration) para uso endovenoso no tratamento de retinite por citomegalovrus em pacientes com Sndrome de Imunodeficincia Adquirida (11).

No entanto, ainda no foi liberado para uso no tratamento da papilomatose larngea recorrente. O uso do cidofovir para este fim foi publicado inicialmente em 1998 por SNOECK et al (13).

A refratariedade a tratamentos convencionais e a recidiva freqente das leses papilomatosas, associadas ao sucesso alcanado previamente no tratamento de papilomas esofgicos, estimulou o uso do cidofovir em 17 pacientes com papilomatose larngea, a maioria adultos. No houve protocolo uniforme com relao ao nmero de injees e tempo de seguimento dos pacientes. Foram realizadas injees intralesionais sob anestesia geral, na concentrao de 2,5 mg/ml. At o desaparecimento das leses, o intervalo dos procedimentos foi semanal. Em seguida, os pacientes recebiam 2 injees adicionais. O seguimento foi realizado por um perodo de 2 a 27 meses, com laringoscopia indireta a cada 4 semanas. Houve remisso completa das leses em 14 pacientes.

No foram observados sinais inflamatrios (fibrose, edema ou hiperemia) nos locais de injeo do cidofovir. Na literatura ainda no existe protocolo com relao dose, concentrao do medicamento e nmero de injees. Tambm permanece a dvida com relao necessidade ou no da remoo das leses aparentes ou se bastaria a injeo intralesional exclusiva sem o debulking prvio. Embora ainda no exista uniformidade com relao ao protocolo de utilizao do cidofovir no tratamento da papilomatose larngea, alguns autores tm preconizado seu uso com bons resultados (13-16). Utilizamos um protocolo semelhante ao descrito em 2000 por PRANSKY et al. (14), com a utilizao do cidofovir na concentrao de 5 mg/ml.

A principal diferena relaciona- se com o intervalo entre os procedimentos realizados. Em nossos pacientes 1 e 3, a injeo do cidofovir aps a remoo cirrgica das leses foi realizada a cada 30 dias, enquanto PRANSKY et al realizaram-na quinzenalmente. Ressaltamos ainda que a anestesia tambm foi diferente.

O nosso grupo de pacientes utilizou a intubao orotraqueal, enquanto que a ventilao espontnea foi usada no grupo americano. Mesmo considerando o pouco tempo de seguimento, dois de nossos trs pacientes no apresentaram leses no exame videolaringoscpico.

Alm disto, interessante salientar que no paciente 2, devido presena de leses na comissura anterior, optamos por no retir-las, realizando apenas a injeo intralesional. Mesmo com esta conduta conservadora, obtivemos controle total da doena, com ausncia de leses papilomatosas mesmo aps 8,5 meses de seguimento.

No paciente em que observamos uma recidiva com 4 meses de seguimento, esta se localizava na banda vestibular e no comprometia imediatamente a via area e conseqentemente a segurana do paciente.

Vale tambm ressaltar que nenhum dos pacientes apresentou alterao nos exames da funo renal e as bipsias psoperat rias no mostraram transformao maligna. Apesar desta no ser uma proposta de tratamento definitivo, um aumento no intervalo das recidivas motivador e gera menos ansiedade, principalmente entre os familiares das crianas.

Daremos prosseguimento ao grupo de estudo com a inteno de aumentar nossa casustica para podermos futuramente elucidar algumas dvidas referentes ao uso do cidofovir nesses pacientes. WILSON et al. (16) questiona o potencial carcinognico do cidofovir ao apresentar estudos experimentais que demonstraram o desenvolvimento de adenocarcinomas aps injees subcutneas em ratas, apesar desses achados no terem sido vistos em primatas. Ainda segundo este autor, trs dos 17 pacientes estudados por SNOECK et al. (12) apresentaram carcinoma de clulas escamosas. No entanto, os mesmos eram fumantes e dois j apresentavam cncer previamente ao tratamento com o cidofovir. Assim, apesar de nunca comprovado em pacientes, deve ser considerada a possibilidade do cidofovir induzir carcinognese, necessitando de intenso seguimento psoperat rio por um perodo prolongado.

COMENTRIOS FINAIS

Apresentamos a avaliao de 3 pacientes com diagnstico de papilomatose larngea recorrente, submetidos a injeo do cidofovir como tratamento adjuvante, o qual se mostrou efetivo.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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* Ps-Graduando da Disciplina de ORL da FMUSP e Responsvel pelo Departamento de Laringologia e Voz do Instituto Felippu de ORL.
** Diretor do Instituto Felippu de ORL.
*** Doutor em Medicina pela Disciplina de ORL da FMUSP.
**** Mdico Assistente Doutor da Diviso de Clnica Otorrinolaringolgica do Hospital das Clnicas da FMUSP.
***** Professor Livre Docente e Responsvel pelo Grupo de Voz da Diviso de Clnica Otorrinolaringolgica do Hospital das Clnicas da FMUSP.
****** Professor Associado da Disciplina de Otorrinolaringologia da FMUSP e Diretor do Servio de Bucofaringolaringologia do Hospital das Clnicas da FMUSP.

Trabalho realizado na Disciplina de ORL da FMUSP e no Instituto Felippu de ORL
Endereo para correspondncia: Christiano de Giacomo Carneiro . Alameda Franca, 850/21 . So Paulo / SP . CEP: 01422-001 . Telefax: (11) 5543-0899 .
E-mail: christianocarneiro@hotmail.com
Artigo recebido em 17 de abril de 2003. Artigo aceito com correes em 30 de janeiro de 2004.
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