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Ano: 2005  Vol. 9   Num. 4  - Out/Dez Print:
Case Report
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Neuropatia Auditiva Decorrente de Mutao no Gene OTOF
Auditory Neuropathy Due to Mutations in OTOF Gene
Author(s):
Mariana Lopes Fvero*, Jihane Romanos**, Regina Clia Mingroni-Netto***, Clay Rienzo Balieiro****,
Talita Sunaitis Donini*****, Mauro Spinelli******.
Palavras-chave:
deficincia auditiva, neuropatia auditiva, diagnstico gentico
Resumo:

Introduo: Neuropatia auditiva determinada por uma alterao na funo das clulas ciliadas internas ou do nervo auditivo e pode ser causada por uma srie de fatores etiolgicos, entre eles, mutaes no gene OTOF, codificador da otoferlina, que age na fuso das vesculas sinpticas das CCI. Objetivo: Descrever nosso primeiro caso de Neuropatia Auditiva causada por mutao no gene OTOF e discutir implicaes clnicas deste diagnstico. Relato: Criana do sexo feminino com diagnstico de neuropatia auditiva feito pela presena de emisses otoacsticas e microfonismo coclear e ausncia de respostas auditivas neurais, foi submetida a estudo gentico onde se evidenciou mutao 1552-1567del16 no exon 15 do gene OTOF. Concluses: Apesar das dificuldades tcnicas do rastreamento das mutaes no gene OTOF, o estabelecimento desta etiologia traz discusses importantes sobre os mtodos de diagnstico precoce da neuropatia auditiva e das opes teraputicas.

INTRODUO

A neuropatia auditiva determinada por uma alterao na conduo do estmulo auditivo por acometimento das clulas ciliadas internas, do nervo auditivo ou das sinapses entre eles (1).

Clinicamente estes pacientes apresentam perda auditiva pr ou ps-lingual, dos mais diferentes nveis at a surdez completa, normalmente com discriminao auditiva incompatvel com o limiar tonal.

As emisses otoacsticas e o microfonismo coclear esto presentes, evidenciando funo normal de clulas ciliadas externas, enquanto a audiometria de tronco cerebral mostra alteraes a partir da onda I, presentes mesmo com limiares tonais pouco alterados (1). Este comprometimento neural tambm evidenciado pela ausncia do reflexo do estapdio e do reflexo olivococlear medial.

Do ponto de vista etiolgico, h fortes evidncias de uma origem gentica e/ou inflamatria devido a sua associao com neuropatias perifricas sensoriais e motoras, como a sndrome de Charcot-Marie-Tooth, a ataxia de Friedreich, a Neuropatia de Guillan Barr. O acometimento auditivo, nestes casos, pode preceder em muitos anos o aparecimento da neuropatia perifrica (1). Hiperbilirrubinemia, prematuridade, anxia tambm so consideradas situaes de risco para o desenvolvimento da neuropatia auditiva, principalmente para os casos de aparecimento pr-lingual (2,3). Mutaes genticas que causam surdez no sindrmica, de herana ligada ao X (4) ou de herana mitocondrial (5) tambm j foram aventadas como fator etiolgico da neuropatia auditiva.

Relaes entre perda auditiva do tipo neural e mutaes do gene OTOF foram estabelecidas pela primeira vez em 2003 por VARGA e col (6), que identificaram quatro diferentes mutaes neste gene, como responsveis pela neuropatia auditiva de herana recessiva em quatro famlias espanholas.

O gene OTOF responsvel pela codificao de uma protena, a otoferlina, que age no transporte de membrana e por isto tem um papel importante na fuso das vesculas sinpticas das CCI (6,8) . Ele foi mapeado pela primeira vez, em 1996, na regio cromossmica 2p22-23 em membros de uma famlia libanesa consangnea com perda auditiva profunda de herana recessiva, na poca, no caracterizada como neural, e apesar de estar listado como um dos 16 genes envolvidos com perda auditiva no sindrmica pr-lingual (Hereditary Hearing Loss home page, www.uia.ac.be/dnalab/hhh), no se havia determinado anteriormente sua relao especfica com os quadros de neuropatia auditiva (7).

Mais recentemente, em 2004, foi mapeado mais um gene, AUNA1, responsvel por quadros de Neuropatia Auditiva ps-lingual, agora, de herana autossmica dominante, na regio cromossmica 13q14-21 em uma famlia americana (9).

O objetivo deste trabalho descrever nosso primeiro caso de Neuropatia Auditiva causada por mutao no gene OTOF e discutir as implicaes clnicas deste diagnstico.

RELATO DE CASO

A famlia da menina ABS procurou a DERDIC/PUCSP em 2001, referindo que a menor no falava. Na poca, ABS estava com 2 anos e trazia uma audiometria de tronco cerebral de outro servio indicando a presena de uma surdez neurossensorial profunda bilateral e encaminhamento para adaptao de aparelho de amplificao sonora. A famlia negava antecedentes pr, peri e neonatais e achava que a criana tinha reaes para sons de forte intensidade.

ABS se mostrou uma criana muito retrada durante toda a consulta e no esboou reao a sons. Os exames fsicos geral e otorrinolaringolgico foram normais. Em nossa instituio, o protocolo de avaliao composto de exame audiomtrico, de audiometria de tronco cerebral e de emisses otoacsticas, alm de consulta com o neuropediatra e avaliao gentica.

A nova audiometria evidenciou perda auditiva neurossensorial profunda bilateral, com ausncia de reflexo do estapdio e curva timpanomtrica tipo A, em ambas as orelhas. A audiometria de tronco cerebral foi realizada com cliques condensados e rarefeitos, com freqncia de estmulos de 3, 19,3 e 50 estmulos por segundo. Nenhuma onda foi identificada na maior intensidade do aparelho e no houve alterao de resposta com a mudana na freqncia do estmulo, no entanto com a mudana de polaridade do clique, surgiu no traado uma imagem em espelho, caracterstica de microfonismo coclear, at 4 mseg esquerda e at 2 mseg direita (Figura 1). As emisses otoacsticas por produto de distoro (Figura 2) e transientes (Figura 3) foram normais bilateralmente, confirmando-se o diagnstico de neuropatia auditiva. A avaliao neuropediatrica foi normal.


Figura 1. Microfonismo coclear presente at 4 mseg esquerda e at 2 mseg direita.



Figura 2. Emisso otoacstica por produto de distoro presente direita e esquerda.


O estudo gentico de rotina iniciou-se pelos testes das mutaes 35delG e 167delT no gene da Conexina 26 (GJB2), pela pesquisa da deleo GJB6 -D13S1830 no gene da Conexina 30 (GJB6) e teste da mutao A1555G no gene do RNA ribossmico 12S no DNA mitocondrial. Todos esses testes revelaram resultados normais. Em virtude do quadro de neuropatia auditiva, o DNA da paciente foi submetido tcnica de SSCP, com o objetivo de triar mutaes nos diversos exons do gene OTOF. O padro de migrao do exon 15 mostrou-se alterado e o seqenciamento do mesmo exon revelou que a paciente portadora de uma deleo de 16 pares de bases, entre os nucleotdeos 1552-1567 (1552-1567del16).

ABS est em fonoterapia com nfase linguagem oral. Foram adaptados, durante o processo teraputico, aparelhos de amplificao sonora com tecnologia digital. Inicialmente realizou-se teste com amplificao monoaural com variao das orelhas testadas (10), no entanto a criana apresentou melhor desempenho com a adaptao binaural. Em relao ao uso funcional da audio, reconhece sons do cotidiano e detecta a fala somente em situaes de silncio, est mais atenta leitura oro-facial e vocaliza com pouca variao da entonao, embora com inteno comunicativa. Paralelamente, freqenta escola especial para crianas com deficincia auditiva e vem aprendendo lngua de sinais com bastante facilidade.


Figura 3. Emisso otoacstica transiente presente direita e esquerda.


DISCUSSO

A neuropatia auditiva de incio precoce ou pr-lingual sempre foi relacionada com situaes de risco do perodo perinatal, como prematuridade, hiperbilirrubinemia e anoxia (2,3). Deste modo, acreditava-se que as chances de no se diagnosticar uma neuropatia auditiva pela triagem auditiva neonatal com emisses otoacsticas eram pequenas, j que para as crianas com risco, se recomenda o uso das emisses otoacsticas e da audiometria de tronco cerebral.

No entanto, a descrio de vrios casos familiares de incio pr-lingual, em famlias sem histria de comprometimento neural perifrico motor ou sensitivo (4,11), ou ainda, de casos como o que descrevemos, sem histria neonatal e familiar para surdez, fez surgir a hiptese de uma origem gentica para a neuropatia auditiva no sindrmica.

MADDEN et al, 2002 (12) interrogam, diante de vrios casos familiares no sindrmicos de sua casustica, uma predisposio gentica intolerncia bilirrubina, onde nveis relativamente menores do que os j sabidamente relacionados perda auditiva, poderiam gerar uma alterao neural nesta populao.

A determinao de um gene especfico que, quando mutado, levaria a neuropatia auditiva s ocorreu em 2003 quando VARGA et al (6) identificam quatro mutaes do gene OTOF em quatro famlias espanholas. Desde ento, nossos pacientes com neuropatia auditiva tm sido submetidos pesquisa de mutaes do gene OTOF com o objetivo de se determinar a importncia e a freqncia desta mutao nestes casos.

Na paciente em questo, encontramos uma deleo de 16 pares de bases, entre os nucleotdeos 1552-1567 (1552-1567del16). A deleo acarreta o aparecimento de um cdon de parada da traduo no exon seguinte, o que significa que o produto protico traduzido est encurtado.

Como descrito que mutaes no gene OTOF causam surdez de herana recessiva, esperado que a paciente seja portadora de uma segunda mutao no mesmo gene, que, no entanto, ainda no foi identificada, pois estudos de seqenciamento do resto do gene esto em andamento. O gene OTOF um gene enorme, com 48 exons, o que torna lento o processo de rastreamento de mutaes. Nossos resultados iniciais, entretanto, indicam que, mesmo tendo analisado somente os exons j previamente descritos como alterados, houve benefcio no diagnstico etiolgico da surdez.

Na literatura h dados preliminares indicando uma freqncia de mutaes do gene OTOF de 3,5% (13) entre indivduos com perda auditiva neurossensorial no sindrmica. No entanto, este nmero pode ser muito maior. Como estes pacientes podem no apresentar histrico que sugira risco para surdez e as emisses otoacsticas so o mtodo de escolha para triagem auditiva neonatal em nosso meio, muitos casos podem passar sem diagnstico. A determinao do nmero exato de neuropatias auditivas causadas por essas mutaes nos daro elementos para repensar sobre os procedimentos de triagem auditiva neonatal.

Uma outra questo envolvendo este diagnstico refere-se ao desenvolvimento da habilidade auditiva a partir de dispositivos eletroacsticos. Os resultados do uso de aparelhos de amplificao sonora e de implantes cocleares so controversos (2) e apesar de ABS estar apresentando progresso com o uso de amplificao, ele tem sido muito lento e ainda h muitas dificuldades.

Em relao ao implante coclear, os resultados so dependentes do stio da leso. Quanto mais prximo do nervo auditivo, pior o aproveitamento do implante; quanto mais prximo das clulas ciliadas internas, melhor prognstico (12). No h formas de se determinar este stio previamente cirurgia e muitos autores j tm preconizado implantes de tronco cerebral para os casos onde o implante coclear no efetivo (14). Diante desta variedade de resultados e de acordo com a literatura (12), temos optado primariamente pelo uso de amplificao sonora individual.

No entanto, o papel do gene OTOF codificar a enzima otoferlina que age na fuso de membrana nas vesculas sinpticas das clulas ciliadas internas, proporcionando a conduo do estmulo. Logo, pacientes com neuropatia auditiva por mutao desse gene tm, provavelmente, uma alterao localizada nas CCI e por isso mais chances de bom aproveitamento do implante coclear. Diante deste diagnstico e do pouco aproveitamento da prtese auditiva, estamos encaminhando ABS para um programa de implantes cocleares.

CONSIDERAES FINAIS

A descoberta das mutaes do gene OTOF como causadoras da neuropatia auditiva traz duas implicaes clnicas importantes. A primeira, relacionada ao diagnstico, j que estes pacientes no apresentam riscos aparentes para desenvolvimento de surdez e por isso correm maior risco de no serem detectados precocemente. A segunda, relacionada ao tratamento, pois como o stio de leso est nas clulas ciliadas internas, a indicao de implante coclear deve ser considerada.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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