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Ano: 2007  Vol. 11   Num. 1  - Jan/Mar Print:
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Freqncia de Aparecimento de Papilomavrus Humano (HPV) na Mucosa Oral de Homens com HPV Anogenital Confirmado por Biologia Molecular
Frequence of Appearance of Human Papillomavirus (HPV) in Oral Mucosa of Men with Anogenital HPV by a Molecular Technique
Author(s):
Sandra Doria Xavier1, Ivo Bussoloti Filho2, Jlio Mximo de Carvalho3, Valria Maria de Souza Framil4, Therezita Maria Peixoto Patury Galvo Castro5
Palavras-chave:
Papilomavirus humano. Cavidade oral. Genitlia masculina.
Resumo:

Introduo: No trato anogenital, o papilomavrus humano (HPV) o agente etiolgico dos condilomas acuminados, que so os tumores genitais benignos mais comuns em ambos os sexos. Atualmente, no h dvida que essas leses so transmitidas pelo contato sexual e, reconhecidamente, a doena sexualmente transmissvel mais freqente atualmente. Na cavidade oral, o HPV agente etiolgico de leses benignas como o papiloma de clulas escamosas, hiperplasia epitelial focal, condiloma acuminado e a verruga vulgaris. Em levantamento da literatura, a prevalncia de HPV oral na mucosa de pacientes com HPV anogenital muito prxima da observada em pacientes sem esta infeco anogenital, podendo sugerir que a presena deste vrus na regio anogenital no predispe infeco de outros stios em um mesmo indivduo. Objetivo: O objetivo do trabalho determinar a freqncia de aparecimento de HPV na cavidade oral de homens com HPV anogenital. Este um estudo piloto, onde foram selecionados 10 pacientes com HPV anogenital confirmado por biologia molecular, nos quais foi realizado exame da cavidade oral por raspado (na ausncia de leso oral) ou por bipsia (com leso oral). Resultados: Nenhum paciente apresentou leso na cavidade oral e tambm nenhuma amostra de cavidade oral foi positiva para HPV. Concluso: Deste modo, acreditamos que a existncia de infeco anogenital por HPV no parece ser fator predisponente para infeco oral por HPV. Esta constatao de fundamental importncia para os pacientes com HPV anogenital, que tm extrema preocupao em relao transmissibilidade do vrus para outros locais de seu corpo.

INTRODUO
O papilomavrus humano (HPV) pertence ao gnero Papillomavirus da famlia Papovaviridae (1), formado por DNA circular, de fita dupla, no-envelopado, com aproximadamente 7200 a 8000 pares de bases. Pode levar a uma variedade de leses benignas, pr-malignas e malignas em mucosas e superfcies cutneas (2).
Os HPVs so classificados de acordo com seus cidos nuclicos, ou seja, seu gentipo, em diferentes tipos (3). H aproximadamente 100 tipos de HPV j identificados (4) e, quanto ao potencial de malignidade, classificam-se em tipos de baixo (tipos 6, 11, 13, 32, 34, 40, 42, 44, 53, 54, 55 e 63) e alto risco de malignidade (tipos 16, 18, 31, 33 e 35) (5). Em alguns casos, tipos especficos de HPV so associados a determinadas entidades clnicas, a saber: os tipos 6 e 11 so os principais tipos envolvidos nos papilomas larngeos e na maioria dos condilomas do trato genital (6) enquanto os tipos 16, 18, 31 e 35 so detectados na maioria dos carcinomas de colo (7).
A infeco persistente pelo HPV considerada como a mais importante causa de cncer de colo de tero, e o HPV chega a ser encontrado em mais de 98% deste tipo de cncer (8), sendo que tambm tem sido implicada sua participao no desenvolvimento de outras neoplasias genitais como de vagina, vulva, pnis, nus e cavidade oral (9). Acredita-se que o HPV esteja envolvido em 10 a 15% das neoplasias do corpo humano (4).
O contato sexual o principal modo de transmisso do HPV (10), mas h outras vias como a materno-fetal (11), auto-inoculao a partir de leses cutneas (12) ou genitais (13) e abuso sexual orogenital (14).
Nem sempre as infeces pelo HPV so visveis macroscopicamente. Assim, a infeco pelo HPV pode ser classificada em: (a) latente, a qual s pode ser diagnosticada por mtodos de biologia molecular; (b) subclnica, na qual no h sintomas clnicos, mas h alteraes sutis que podem ser detectadas por mtodos diagnsticos como peniscopia, colpocitologia, colposcopia e/ou bipsia (c) clnica, na qual h leses evidentes ao exame clnico. No se sabe, do ponto de vista molecular, como uma infeco por HPV permanece latente e outra, por outro lado, desenvolve leso macroscpica decorrente de intensa replicao viral (4).
A maioria das infeces pelo HPV so assintomticas - latentes e subclnicas, sendo muito pequena a proporo de infeces - 1 a 2% - que levam a leses aparentes. Assim como algumas outras infeces virais, as infeces latentes podem ser decorrentes de: (a) exposio ao vrus sem resultar em infeco; (b) exposio ao vrus com penetrao do vrus na clula hospedeira mas sem replicao viral ou sem a maturao completa do vrus (4).
No trato anogenital, o HPV o agente etiolgico das verrugas genitais ou tambm denominadas condilomas acuminados, que so os tumores genitais benignos mais comuns em ambos os sexos (15). Atualmente, no h dvida que essas leses so transmitidas pelo contato sexual, e reconhecidamente a doena sexualmente transmissvel mais freqente (16).
Dos quase 100 tipos de HPV j identificados, 24 deles j foram encontrados nas leses orais (tipos 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 11, 13, 16, 18, 31, 32, 33, 35, 45, 52, 55, 57, 58, 59, 69, 72 e 73) (17). Na cavidade oral, o HPV agente etiolgico de leses benignas como o papiloma de clulas escamosas, hiperplasia epitelial focal, CA e a verruga vulgaris (7).
A prevalncia de HPV oral em mucosa macroscopicamente normal muito varivel na literatura: varia de 0 (18) a 81,1% (17), com mdia de 10% (19).
Tendo em vista a importncia do HPV como doena sexualmente transmissvel, sua alta prevalncia na populao (16) e seu forte envolvimento como agente do cncer de colo de tero (8,19), torna-se fundamental pesquisar outras regies mucosas, alm da regio anogenital, que possam alojar o HPV, como a cavidade oral.
O crescente nmero de infeco anogenital por HPV e seu alto potencial oncognico nos fazem refletir que outros possveis stios de infeco, pouco investigados de maneira rotineira e preventiva, como a cavidade oral, possam ser focos de recontaminao ou at mesmo locais de desenvolvimento de leses pr-malignas e malignas.
Nas ltimas dcadas, vrios autores (13,20-28) focaram sua ateno na infeco por HPV em outros stios anatmicos em paralelo com a infeco anogenital, com intuito de esclarecer se a infeco anogenital por este vrus poderia ser fator predisponente para infeco de outros locais, como a cavidade oral.
KELLOKOSKI et al (20), em 1990, realizaram estudo prospectivo com 334 mulheres com infeco genital por HPV com objetivo de verificar a freqncia de aparecimento de HPV oral nessas pacientes. A cavidade oral foi examinada vista desarmada e foi realizado raspado de mucosa de vestbulo da boca bilateralmente em 317 pacientes e, em 255 delas, foram tambm realizadas bipsias para estudo citolgico e histolgico. Foram encontradas leses orais em 127 das 334 pacientes (38%), sendo que verruga vulgar s foi vista em trs pacientes (0,9%) e nos demais foram encontradas outras leses como hiperplasia fibrosa e papilar, infeco por cndida, lngua fissurada e leucoplasia. Coilocitose foi encontrada em 0,9% das amostras coletadas por raspado e em 9,4% das amostras coletadas por bipsia.
KELLOKOSKI et al (21), em 1992, realizaram estudo em 262 mulheres com HPV genital no qual pesquisaram HPV por raspado, vista desarmada, na mucosa do vestbulo da boca utilizando DB. Foi encontrado DNA de HPV em 3,8% das amostras. Houve concordncia dos tipos de HPV genital e oral em 30% dos casos e o tipo de HPV mais freqentemente encontrado na cavidade oral e genital foi o tipo 6.
KELLOKOSKI et al (22), no mesmo ano, realizaram bipsia oral vista desarmada em 272 mulheres com HPV genital, sendo todas elas submetidas a estudo por SB e 85 delas por PCR. Foi encontrado DNA de HPV em 15,4% e 29,4% das bipsias por SB e PCR respectivamente. Houve concordncia dos tipos de HPV genital e oral em apenas 8% dos casos e os tipos de HPV mais freqentemente encontrados na cavidade oral foram tipos 6 e 11 enquanto na regio genital foi o tipo 16.
VAN DOORNUM et al (23), em 1992, realizaram estudo com 65 homens e 111 mulheres nos quais foi realizada pesquisa de HPV nas regies anogenital e oral. A pesquisa do HPV na cavidade oral foi feita por raspado vista desarmada e o material analisado pela tcnica de PCR. Em 24 homens e em 32 mulheres foram encontrados HPV na regio anogenital, porm em nenhum deles foi encontrado HPV oral. No h relato da freqncia de aparecimento de leses na cavidade oral.
PANICI et al (24), em 1992, pesquisaram HPV na cavidade oral em 66 mulheres e 35 homens com HPV genital. O exame da cavidade oral foi realizado com auxlio do colposcpio e foi utilizado cido actico como marcador de possveis leses orais por HPV, seguido de bipsia das mesmas. Por critrios histolgicos, foi diagnosticado condiloma acuminado em 49 dos 101 casos (48%) e em 20 pacientes foi tambm realizada HIS das amostras da cavidade oral e o DNA do HPV foi encontrado em 45% dos casos. Em somente oito pacientes havia leso oral vista desarmada, sendo que em todos eles foi confirmado condiloma acuminado por critrios histolgicos. Com o uso do colposcpio foram observadas leses suspeitas em 83 pacientes e, por critrios histolgicos, foi confirmado condiloma em 46% dos casos.
GIRALDO et al (25), em 1996, pesquisaram HPV por estudo citolgico na mucosa oral de 51 mulheres com HPV genital por raspado da cavidade oral vista desarmada. Foi considerada evidncia citolgica conclusiva da infeco pelo HPV a coilocitose, a qual esteve presente em 6% das amostras da cavidade oral analisadas. No h relato da freqncia de aparecimento de leses na cavidade oral.
SARRUF e DIAS (26), em 1997, realizaram estudo prospectivo no qual foram examinados 54 pacientes, 13 mulheres e 41 homens com infeco genital por HPV. Todos os pacientes foram submetidos a exame clnico vista desarmada seguida de enxge bucal com cido actico a 2% na tentativa de identificar a presena de reas acetobrancas. A coleta de material para estudo citolgico e histolgico da cavidade oral foi realizada nas reas acetobrancas ou, na ausncia dessas, na regio da mucosa do vestbulo da boca bilateralmente. Somente pacientes com leso oral foram submetidos sua exrese e o material submetido tcnica de HIS para identificao do DNA do HPV. O exame da cavidade oral foi normal em 45 pacientes e reas acetobrancas foram encontradas em nove pacientes. A avaliao citolgica e histolgica identificou coilocitose em sete pacientes, correspondendo a 13% dos casos. Leses orais s foram encontradas em dois pacientes e o estudo por HIS identificou DNA do HPV em um caso somente.
BADARACCO et al (27), em 1998, encontraram HPV oral em cinco de dez mulheres com diagnstico de HPV genital por PCR e em trs delas havia leso oral. Todos os pacientes foram submetidos a exame clnico da cavidade oral vista desarmada e com colposcpio, sendo que o material foi coletado com raspado da face dorsal e ventral da lngua ou de leso previamente identificada. Houve concordncia entre os tipos de HPV em trs pacientes e, tanto na regio genital como oral, o tipo de HPV mais encontrado foi o tipo 16.
CAADAS et al (28), em 2004, pesquisaram HPV nas regies anogenital e oral de 166 mulheres por raspado e PCR. Foi encontrada concomitncia da infeco anogenital e oral pelo HPV em 12,7% dos casos, sendo que o HPV 16 e 6 foram os tipos mais freqentes na regio anogenital e oral respectivamente. No h relato da freqncia de aparecimento de leses na cavidade oral.
SMITH et al (13), em 2004, realizaram estudo com 165 mulheres gestantes com diagnstico de HPV genital com o objetivo de pesquisar HPV na cavidade oral por PCR. A cavidade oral foi examinada vista desarmada e o material coletado com bochecho com soluo salina por 30 segundos. Em 14 pacientes (8,5%) foi encontrado HPV na cavidade oral, sendo o HPV 16 o tipo mais freqente tanto na cavidade oral como na regio genital. Em nenhum paciente o tipo de HPV foi concordante nos dois stios estudados e no h relato da freqncia de aparecimento de leses na cavidade oral.
Tendo em vista a extrema variabilidade de resultados nos trabalhos encontrados na literatura sobre a prevalncia de HPV oral em pacientes com HPV anogenital, torna-se necessrio maior investigao cientfica sobre este assunto.
O objetivo do presente trabalho determinar a freqncia de aparecimento de HPV na cavidade oral de homens com HPV anogenital confirmado por biologia molecular.

MATERIAL E MTODO

O projeto de pesquisa, incluindo o termo de consentimento livre e esclarecido (Anexo 1), foi aprovado pelo Comit de tica e Pesquisa em seres humanos da Irmandade da Santa Casa de Misericrdia de So Paulo (Nmero do protocolo de aprovao: 079/05).
Foram considerados critrios de incluso:
A)Sexo masculino;
B)Idade entre 15 e 60 anos;
C)Presena de uma ou mais leses na regio anogenital - corpo ou glande do pnis, escroto, regio inguinal, intrauretral ou perianal/ anal - clnica(s) ou subclnica(s).
Foram considerados critrios de excluso:
A)Pacientes com glicemia de jejum maior ou igual a 126 mg/dL;
B)Pacientes com doena no sistema linfoproliferativo como leucemia e linfoma, identificada pela histria clnica e/ou hemograma completo;
C)Pacientes com sorologia positiva para HIV;
D)Pacientes em uso de droga imunossupressora como corticides, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus entre outros;
E)Pacientes que, apesar do exame histolgico compatvel com condiloma acuminado, o resultado por biologia molecular da leso anogenital foi negativo para HPV.
Para que o trabalho pudesse ser realizado, cada paciente foi previamente informado, verbalmente, sobre os exames clnicos e laboratoriais a serem realizados. Complementando, o termo de consentimento livre e esclarecido era ento entregue e assinado, em caso de acordo, pelo paciente e pelo autor.
Foram recrutados, inicialmente, 10 pacientes do Ambulatrio de Dermatologia - Doenas Sexualmente Transmissveis da Santa Casa de So Paulo.
As leses clnicas e subclnicas pelo HPV na regio anogenital foram submetidas a bipsia excisional sob anestesia local com lidocana 2%. As verrugas foram consideradas as leses clnicas pelo HPV na regio anogenital.
Quando no existiam leses macroscpicas, ou seja, leso clnica anogenital, foi utilizado o colposcpio para a realizao da genitoscopia, a qual compreendia a peniscopia e a uretroscopia. A genitoscopia foi empregada com o intuito de procurar leses acetobrancas na regio anogenital, correspondendo a leses subclnicas pelo HPV.
O material coletado da leses anogenitais foi dividido em dois fragmentos. Um deles foi colocado em tubo de Ependorf seco, o qual ficou armazenado em freezer -20oC at o encaminhamento ao Instituto Ludwig, para estudo por biologia molecular. A outra parte do material foi colocado em tubo contendo formol 10% e encaminhado para o Departamento de Patologia da Santa Casa de So Paulo, para estudo histolgico.
No mesmo dia em que os pacientes foram submetidos bipsia excisional de sua leso anogenital, sua cavidade oral foi examinada vista desarmada, com o auxlio de luz artificial proveniente de fotforo. No foi utilizado colposcpio ou aplicao de cido actico durante o exame da cavidade oral.
Uma vez identificada uma leso oral, foi realizada bipsia excisional da mesma sob anestesia local com lidocana 2%. O material obtido foi dividido em dois fragmentos. Um deles foi colocado em tubo de Ependorf seco, o qual ficou armazenado em freezer -20oC at o encaminhamento ao Instituto Ludwig, para estudo por biologia molecular. A outra parte do material foi colocado em tubo contendo formol 10% e encaminhado para o Departamento de Patologia da Santa Casa de So Paulo, para estudo histolgico.
Quando no encontrada nenhuma leso na cavidade oral, a coleta de material foi feita por raspado com escova estril (Kit para coleta de colpocitologia onctica da Libbs) da mucosa do vestbulo da boca bilateralmente, superfcie dorsal e ventral de lngua, palato duro e palato mole. A escova era ento mergulhada em um tubo de Ependorf com PBS (soluo salina tamponada com fosfato) e o material foi congelado em freezer -20oC at o encaminhamento para o Instituto Ludwig, para estudo por biologia molecular.
O material coletado por bipsia foi colocado em tubos com formol 10%, processado com incluso em parafina, submetido a seces em micrtomo rotativo, obtendo-se cortes com quatro micrmetros de espessura. Os cortes foram corados com hematoxilina e eosina e submetidos a exame histolgico (Figura 1).



Uma vez encaminhadas as amostras para o Instituto Ludwig, a anlise dos materiais por biologia molecular foi realizada, a qual compreendia o PCR e a HR.
Para amplificao do DNA do HPV, foi utilizado o PCR com o primer consenso MY09/11 e para a tipagem dos diferentes tipos de HPV foi utilizada a HR "Line Blot" (LB) - Kit da Roche - Roche Linear Array.
Para todos os pacientes foi aplicado um questionrio, como pode ser no Anexo 2.
Foi calculado intervalo de confiana (IC) de 95% para todas as estimativas produzidas no estudo.
Foram realizados testes de sensibilidade e especificidade para verificar a validade do achado de coilocitose no diagnstico de HPV, utilizando como padro ouro o exame por biologia molecular.
RESULTADOS
Os resultados de todos os pacientes entrevistados pode ser visto nas Tabelas 1 e 2.
Todos os pacientes apresentavam verruga genital no exame fsico, sendo que em 7 pacientes a leso situava-se no corpo do pnis, em 2 na regio anal e em 1 na glande do pnis.
O estudo histolgico das amostras anogenitais evidenciou achados sugestivos de condiloma acuminado em todos os 10 pacientes, confirmado por biologia molecular.
O HPV 6 foi tipo mais frequentemente encontrado na regio anogenital, aparecendo em 5 pacientes. O segundo mais freqente foi o HPV 11, encontrado em 4 pacientes. Outros tipos de HPV encontrados foram: HPV 73, 16, 18, 42 e 52.
Em relao cavidade oral, todos os pacientes apresentaram exame macroscpico normal da cavidade oral. O raspado da cavidade oral para estudo por biologia molecular para HPV foi negativo para todos estes pacientes.
A mdia de idade foi de 31,4 anos, variando de 21 a 50 anos, com desvio-padro de 10,1.
Em relao raa, 4 eram mulatos, 5 eram brancos e 1 era negro.
Quanto a vcios, 2 eram tabagistas, 1 era etilista e nenhum era drogadito.
Em relao aos parceiros sexuais, 8 relataram ser heterosexuais monogmicos, 1 heterosexual poligmico e 1 homosexual monogmico.
Quanto freqncia de atividade sexual, a mdia foi de 3,7 vezes na semana, com desvio padro de 2,6.
Quando questionados a respeito de seu(s) parceiro(s) atual(is), todos negaram leso oral atual ou pregressa, 8 negaram HPV genital no momento e todos negaram HPV pregresso. Quando questionados a respeito de seu(s) parceiro(s) pregresso(s), 5 negaram leso genital e/ou oral, 3 no sabiam respeito e 2 relataram leses genitais em parceiros anteriores, 1 deles sabidamente HPV.
Sete pacientes relataram que praticam sexo oral e 4 relataram prtica de sexo anal.
Quanto ao uso de preservativo, 4 responderam "s vezes", 4 responderam "nunca" e 2 responderam "sempre".
Quanto a antecedente pessoal de leso genital por alguma doena sexualmente transmissvel, 3 afirmaram j terem tido HPV genital.
Nenhum paciente, nem mesmo aqueles com leso oral vista macroscopicamente, referiram nenhuma queixa oral atual ou pregressa.
DISCUSSO
Os tipos de HPV mais encontrados na regio anogenital dos pacientes com leso clnica foram os tipos 6 (66,7%) e 11 (23,3%), que so os de baixo-risco ou "benignos" (10). Estes achados so condizentes com a literatura, que relata que so esses dois tipos os mais freqentes em condilomas anogenitais (4). Syrjnen e Syrjnen (2000) (4) acreditam que o melhor mtodo de deteco do HPV seja a associao do PCR com algum outro mtodo de hibridizao para diminuir resultados falsos-positivos, como foi feito no presente estudo (PCR seguido de Hibridizao reversa).
Segundo alguns autores (12,13), a auto-inoculao pode ser um meio de transmisso do HPV, ou seja, a partir de infeces na pele ou na regio anogenital pode ocorrer infeco na cavidade oral. No entanto, h discusso na literatura respeito da importncia destes modos de propagao da infeco pelo HPV para a cavidade oral (13).
Na ltima dcada, vrios autores focaram sua ateno na infeco por HPV em outros stios anatmicos em paralelo com a infeco anogenital, com intuito de esclarecer se a infeco genital por este vrus poderia ser fator predisponente para infeco de outros locais, como a cavidade oral. De 1985 a 2004, foram encontrados poucos trabalhos na literatura a respeito da relao HPV anogenital e sua concomitncia na cavidade oral (13,20-28). Dentre estes trabalhos, no h homogeneidade na tcnica utilizada para deteco do HPV - citologia (20,24-26), dot blot (22) e PCR (13,21,23,27,28) e tambm no tipo de coleta do material genital e oral - raspado (22,23,25-28), bochecho (13) e bipsia (20,21,24), o que dificulta a comparao dos resultados obtidos. No presente estudo, utilizamos o estudo por biologia molecular com PCR e hibridizao reversa e no encontramos nenhum paciente com HPV oral. Estudos que tambm utilizaram PCR como mtodo de deteco do HPV, com (22) ou sem (13,23,27,28) outro mtodo de hibridizao associado, apresentaram freqncia de aparecimento de HPV oral variando de 0 a 50%. Assim, o valor encontrado neste estudo (0%) no se distancia de alguns dos valores j observados na literatura, porm como estes ltimos mostram uma grande variao, torna-se muito complexa a anlise comparativa com os resultados deste estudo.
Deste modo, acredita-se que a existncia de infeco anogenital por HPV no parece ser fator predisponente para infeco oral por HPV, o que condizente com o presente estudo, no qual no houve nenhuma amostra de cavidade oral positiva para HPV.
Do ponto de vista prtico, esta constatao de fundamental importncia para os pacientes com HPV genital, que tm extrema preocupao em relao transmissibilidade do vrus para seu(s) parceiro(s) e tambm para outros locais de seu corpo.
Como se trata de um estudo piloto, necessrio maior embasamento clnico e cientfico para o estabelecimento da relao HPV genital e oral e suas implicaes na clnica diria do profissional urologista, ginecologista, proctologista e otorrinolaringologista. H necessidade de aumentar o nmero de pacientes pesquisados, para confirmar os resultados obtidos neste estudo.
CONCLUSO
A freqncia de aparecimento de HPV oral em pacientes com HPV anogenital foi 0% neste estudo.
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