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Ano: 2007  Vol. 11   Num. 3  - Jul/Set Print:
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Importncia da Imunoglobulina G Subclasse 2 e de Anticorpos Especficos na Otite Mdia Aguda Recorrente na Infncia: Uma Reviso Sistemtica
Importance of Immunoglobulin G Subclass 2 and Especific Antibodies in Recurrent Acute Otitis Media in Childhood: A Systematic Review
Author(s):
Elisama Queiroz Baisch1, Shiro Tomita2, Marco Antnio M. Tavares de Lima3, Maurcio Beskow Baisch4
Palavras-chave:
Otite mdia-etiologia. Otite mdia-imunologia. Recidiva. Deficincia de subclasses de IgG. Crianas. Reviso acadmica (tipo de publicao).
Resumo:

Objetivo: Descrever a importncia imunolgica da IgG2 e de anticorpos especficos nas otites mdias agudas de repetio na infncia, atravs de reviso sistemtica de trabalhos de literatura. Casustica e Mtodo: Foi realizada uma busca eletrnica nas bases de dados MEDLINE, LILACS e Cochrane, no perodo de 1980 a 2005, no Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro. Resultados: Treze (13) artigos preencheram os critrios de incluso para a reviso. Desses, nove apresentaram correlao entre a recorrncia de otites mdias agudas e deficincia de IgG2 entre as crianas. A incidncia de deficincia de IgG2 na infncia variou de 9% a 44% entre os trabalhos. Anticorpos tipo IgG2 contra polissacardeos capsulares do Streptococcos pneumoniae e contra protenas de membrana celular do Haemophilus influenzae no tipvel estavam diminudos em dez artigos avaliados. Concluso: A aplicabilidade clnica da medio da IgG2 como primeiro exame em crianas com histrico de otite mdia aguda de repetio faz-se til, sendo, no entanto, mais recomendado dosagem de IgG2 especfica para polissacardeos capsulares de agentes bacterianos mais prevalentes.

INTRODUO

A otite mdia aguda (OMA) um problema extremamente comum de sade pblica entre as crianas de nosso meio, configurando o tipo de infeco mais freqente do trato respiratrio superior. Est associada a custos elevados, tanto econmicos quanto sociais, e sua incidncia ocorre principalmente na faixa de idade pr-escolar. At o fim do terceiro ano de vida, 50% a 70% das crianas j apresentaram pelo menos um episdio de otite mdia aguda, e at o sexto ano de vida, 75% das crianas adquiriram a doena uma ou mais vezes. Trs ou mais episdios so relatados entre 9% e 18% das crianas no primeiro ano de vida e em um tero de todas as crianas durante os primeiros trs anos de vida (1, 2).

A otite mdia representa um espectro de modalidades da doena que variam desde a otite mdia aguda clssica at a otite mdia crnica supurativa, passando pela otite mdia secretora e recorrente. No Brasil, a Associao Brasileira de Otorrinolaringologia e Cirurgia Crvico Facial (ABORLCCF), com seu consenso sobre otites, realizado em 2002, estabeleceu como otite mdia aguda recorrente (OMAR) a doena da orelha mdia clssica com trs ou mais episdios em 6 meses consecutivos ou quatro ou mais episdios em doze meses consecutivos, sempre com perodos assintomticos entre as crises (3).

As crianas com quadros recorrentes de otite mdia aguda so classificadas com o termo condio favorvel otite ("otitis-prone condition") (4). Vrios fatores so considerados de risco para a recorrncia da doena, como primeiro episdio ainda no primeiro ano de vida, histria familiar de otites, disfuno tubria, permanncia em creches, idade, sexo masculino, e ainda, deficincias imunolgicas especficas (2, 5,6). A relao entre esses fatores e a OMA ainda bastante controversa, havendo, provavelmente, uma interao dos mesmos, levando predisposio da otite mdia aguda recorrente em determinadas crianas (7).

Crianas com histrico de OMAR costumam apresentar alteraes no sistema complemento e concentraes sricas de certas subclasses de imunoglobulinas abaixo do limite inferior, como a imunoglobulina G subclasse 2 (IgG2) e subclasse 4 (IgG4) e anticorpos especficos (IgG2) contra agentes causadores de otites mdias agudas (8, 9, 10, 11). Outros autores, no entanto, no encontraram os mesmos resultados (12, 13, 14). Por isso, no h um consenso na literatura sobre o papel das subclasses de IgG nas infeces recorrente do trato respiratrio superior, em especial, nas otites mdias agudas.

Os primeiros relatos da relao entre deficincia de subclasses de IgG e infeces de repetio foram descritos em 1968, onde se estudaram pacientes com infeces de repetio que apresentavam subclasses de IgG abaixo da normalidade (15), com novos relatos em 1970 (16). O interesse pelo assunto ganhou maior expresso com o trabalho publicado em 1974, onde h o relato de uma famlia com dosagens sricas de IgG2 e IgG4 abaixo da normalidade e infeces recorrentes e crnicas do trato respiratrio causadas pelo Haemophilus influenzae. (17) Na dcada de 80, vrios pesquisadores tentaram reproduzir os trabalhos acima descritos, mas seus resultados foram bastante contraditrios. Uma das possveis causas aventadas seriam as tcnicas utilizadas para a dosagem das imunoglobulinas, anteriormente dosadas com anticorpos policlonais, e com advento de novos tipos de leitura, realizadas com anticorpos monoclonais, houve uma maior especificidade nos resultados obtidos. Outra causa seria a imaturidade do sistema imunolgico, uma vez que, em estudos com seguimentos mais prolongados, as crianas que apresentavam deficincia de IgG2, com a idade adulta, passaram a apresentar taxas normais dessa imunoglobulina.

Alm disso, no seria o valor srico absoluto da IgG2 abaixo da normalidade a responsvel pelas otites de repetio, e sim, a deficincia seletiva de anticorpos especficos contra antgenos polissacardeos da cpsula do Streptococcus pneumoniae a grande responsvel pela recorrncia da doena (11, 14).

O objetivo do presente estudo descrever o papel imunolgico da imunoglobulina G subclasse 2 e de anticorpos especficos nas otites mdias agudas de repetio na infncia, atravs de reviso sistemtica de trabalhos de literatura.


METODOLOGIA

Para a seleo dos artigos foi realizada uma busca eletrnica da literatura nas bases de dados MEDLINE, LILACS e no The Cochrane Colaboration Controlled Trials Register. Foram utilizados os seguintes termos de procura: otite mdia aguda/ acute otitis media, imunologia/ immunology, recorrncia/ recurrence, deficincia de IgG/ IgG deficiency, criana/ children. Por fim, as referncias bibliogrficas dos artigos selecionados para possvel incluso neste estudo tambm foram revisadas no intuito de encontrar artigos no localizados na busca eletrnica.

Foram includos estudos que avaliassem deficincia de imunoglobulinas totais e de subclasses de IgG, em especial a IgG2, em pacientes com otites mdias agudas de repetio com data de publicao at dezembro de 2005. Quanto aos desenhos de estudos foram includos: estudos de corte transversal e longitudinal, com ou sem grupo controle, revises sistemticas e metanlises, servindo apenas artigos publicados em ingls, portugus, espanhol, italiano e francs. Para incluso, os estudos deveriam apresentar relao das otites mdias agudas com deficincia de IgG2, sem outros fatores associados, bem como deveriam conter amostras maiores ou iguais a 20 pacientes. Os indivduos avaliados deveriam apresentar idades variando entre 6 meses e 18 anos. As amostras poderiam ser clnicas ou de base populacional com pacientes com deficincia de IgG2 independente de sexo, local de origem ou mtodo de anlise laboratorial.

Foram excludos estudos que relacionassem outros fatores etiolgicos com as otites mdias agudas, como deficincias imunolgicas primrias ou adquiridas, rinite alrgica, refluxo gastroesofgico, anomalias craniofaciais, hipertrofia de tonsilas farngeas e palatinas ou disfuno tubria, assim como foram excludos relatos de caso, cartas ao editor, revises de experts e artigos cuja amostra avaliada fosse de pacientes adultos ou de deficincia de outras imunoglobulinas (IgA, IgG1, IgG3 ou IgG4). Quando um artigo em duplicata era encontrado, apenas uma das verses era utilizada.

Os resumos dos artigos obtidos atravs da busca eletrnica foram examinados pela autora e por mais um revisor (MBB). Primeiramente foi feita uma seleo atravs dos ttulos dos artigos, excluindo-se aqueles que abordavam temas claramente no relacionados com essa reviso. A seguir, os resumos dos artigos selecionados eram avaliados de acordo com os critrios de incluso e excluso. Caso no houvesse concordncia entre os revisores sobre um determinado artigo, uma discusso especfica sobre o mesmo era realizada at um consenso final. Os revisores no estavam cegos para os nomes de autores, instituies e jornais de publicao.


RESULTADOS

A Tabela 1 mostra o processo de seleo dos artigos nas diversas bases de dados utilizadas. Somente artigos a partir de 1982 preencheram todos os critrios de incluso. Foram identificados 127 artigos nas lnguas inglesa, francesa, espanhola, italiana, portuguesa, alem, japonesa e chinesa. Entretanto, apenas artigos em ingls, francs, espanhol, italiano e portugus permaneceram na seleo final. Dos 13 artigos originais includos na reviso, 09 apresentaram medidas de IgG2 abaixo da normalidade em crianas com OMAR. 10 artigos avaliaram tambm a deficincia seletiva de anticorpos antipolissacardeos pneumoccicos (IgG2) em crianas com infeces recorrentes do trato respiratrio. 4 artigos no includos entre os 13 originais foram relacionados imunizao com a vacina antipneumoccica e sua resposta na recorrncia das otites mdias agudas. A heterogeneidade dos mtodos encontrados foi grande, com tcnicas variadas de medio das imunoglobulinas totais e suas subclasses, no havendo uma padronizao regular entre os artigos, culminando, assim, com resultados distintos.




Relao entre a deficincia de imunoglobulina G subclasse 2 e a recorrncia de otite mdia aguda na infncia

Na Tabela 2 encontram-se os artigos que se encaixaram nos critrios de incluso quanto relao da deficincia de IgG2 com a OMAR. Treze artigos originais, a partir de 1985, relacionaram otites de repetio e deficincia seletiva de IgG2 (6, 11, 12, 13, 14, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25). Dos 13 trabalhos avaliados, cinco apresentavam grupo controle e oito eram estudos do tipo transversal. Em relao aos trabalhos com grupo controle, apenas um no demonstrou correlao entre a deficincia de IgG2 e a maior recorrncia de OMA (14). Os oito trabalhos que no apresentaram grupo controle compararam seus resultados com os valores de referncia do mtodo de cada laboratrio utilizado nos estudos. Cinco deles encontraram correlao entre a deficincia de IgG2 e a gravidade e severidade da OMA. Nove trabalhos, dentre os 13 originais, demonstraram que crianas com OMAR tm maior chance de apresentarem deficincia de IgG2. Todos os trabalhos incluam em seus estudos crianas abaixo de 12 meses de vida. A incidncia de deficincia de IgG2 em crianas com OMAR variou de 9% a 44% entre os artigos avaliados.




Dez artigos ressaltam a importncia da determinao de anticorpos especficos contra determinados agentes bacterianos como o pneumococo e o H. influenzae, mostrando que h uma maior chance de deficincia seletiva desses anticorpos nas crianas portadoras de OMAR (8, 9, 10, 11, 12, 13, 18, 22, 26, 27).


DISCUSSO

A otite mdia aguda uma das principais doenas da infncia e um dos diagnsticos mais comuns da otorrinolaringologia. Em 1990, foi o segundo diagnstico mais freqente em todas as faixas etrias da populao dos Estados Unidos da Amrica, com uma mdia de 24 milhes de visitas mdicas (2, 28). o diagnstico que leva mais comumente ao uso de antibiticos na faixa peditrica, com um custo estimado em 2.98 a 4 bilhes de dlares anualmente (2, 28, 29).

A maior incidncia da otite mdia aguda ocorre no perodo pr-escolar, entre 1 a 2 anos de idade. Estima-se que, at o terceiro ano de vida, 50% a 75% das crianas j apresentaram pelo menos um episdio de otite mdia aguda, e aproximadamente 5% a 10% delas sofrem de quadros recorrentes de infeces de orelha mdia que merecem ateno e cuidado mdicos (2, 26, 30, 31). Nesse perodo de vida, coincidentemente, observam-se tambm nveis relativamente baixos de imunoglobulinas, principalmente de subclasses de IgG, que apresentam ascenso no perodo da puberdade.

As imunoglobulinas sricas fazem parte da resposta humoral do sistema imune, sendo a IgG quantitativamente a mais importante delas. Os nveis sricos de IgG no recm nascido so iguais ou at mesmo maiores que os da me, refletindo a ocorrncia de transporte ativo de imunoglobulinas atravs da placenta. Esses nveis de IgG adquiridos via transplacentria caem rapidamente nos primeiros 3 a 4 meses de vida ps-natal, como resultado do catabolismo da IgG materna, determinando nveis de IgG muito baixos nas crianas durante os primeiros 6 meses de vida. Em funo desse declnio, cria-se um perodo de hipogamaglobulinemia fisiolgica entre os primeiros 3 a 7 meses de vida. Alm dessa reduo transitria, os nveis de IgG2 so os mais baixos dentre as subclasses de IgG no perodo entre 6 meses e 2 anos.

Subseqentemente, os nveis de IgG aumentam, porm cada subclasse apresenta um perodo diferente de acrscimo. O nvel mnimo de IgG2 aproximadamente 25% do nvel inicial materno e seu aumento acontece mais lentamente quando comparado com outras subclasses. 50% dos nveis em idade adulta no so atingidos at os 3 anos de idade e as taxas semelhantes s de indivduos adultos so obtidas apenas na puberdade (aps 15 anos). No entanto, a sntese de imunoglobulinas ocorre imediatamente aps o nascimento em resposta colonizao do trato gastrointestinal, a infeces e a outras estimulaes antignicas, ficando bem estabelecida aps os 6 meses de vida (15,16). Baseado nas evidncias descritas sobre a produo de imunoglobulinas durante a infncia, crianas com idades entre 6 meses e 2 anos parecem ser mais vulnerveis a infeces bacterianas, e com isso, podem ser mais susceptveis tambm a quadros recorrentes de infeces do trato respiratrio superior, incluindo as otites mdias agudas.

Durante as ltimas 3 dcadas, determinaes quantitativas de imunoglobulinas, incluindo as subclasses de IgG, foram realizadas em inmeras avaliaes sorolgicas de crianas e adultos com histrias de infeces recorrentes do trato respiratrio superior. Em alguns estudos, aproximadamente 10% do soro avaliado apresentava deficincia de uma ou mais subclasses de IgG, parecendo ser essa uma imunodeficincia no to rara como se achava (15,16).

Os 13 artigos originais includos na anlise final do trabalho mostraram os mesmos resultados encontrados em trabalhos de reviso sobre a deficincia de subclasses de IgG. Nove deles mostraram uma diminuio na concentrao srica de IgG2 em crianas com OMAR, quando comparadas com crianas saudveis ou mesmo com os valores de referncia de cada laboratrio. O tempo de seguimento dos trabalhos foi semelhante, com uma mdia de 5 a 7 anos, coincidente tambm com dados de literatura. No entanto, em todos os trabalhos, as crianas com OMAR apresentavam idades entre 6 meses e 1 ano de idade no incio da avaliao. Esses indivduos apresentam uma deficincia transitria de IgG2 neste perodo, o que pode comprometer sobremaneira o resultado final dos estudos, mostrando um resultado falso positivo. A incidncia de deficincia de IgG2 em crianas com OMAR variou entre 9% a 44% entre os trabalhos. Essa variabilidade to expressiva pode ser explicada pela flutuabilidade dos ndices de subclasses de IgG de acordo com a faixa etria, fator tnico e histria de infeces, alm dos mtodos de avaliao. Diferentes valores de referncia das subclasses de IgG foram encontrados nos trabalhos analisados. Isso se deve variao da tcnica utilizada e distribuio geogrfica de marcadores genticos que influenciam seus nveis. Assim, cada laboratrio deveria determinar o seu valor de referncia de acordo com a populao estudada.

Em 10 artigos estudados neste trabalho, encontramos referncia deficincia seletiva de IgG2 em relao a antgenos pneumoccicos. As crianas com histrico de OMAR apresentavam taxas de IgG2 total dentro da normalidade, porm com IgG2 antipneumoccico bem abaixo do esperado, mostrando a importncia da avaliao seletiva de anticorpos tipo IgG2 nesses indivduos. Portanto, as taxas sricas de IgG2 total dentro da normalidade no refletem necessariamente uma condio imunolgica adequada, podendo as crianas portadoras de OMAR apresentar uma imunodeficincia funcional. Por isso, preconiza-se atualmente a utilizao de dosagem de "anticorpos funcionais", ou seja, dosagem de anticorpos tipo IgG e IgG2 antipneumoccicos de sorotipos especficos em indivduos com histrico de infeces de repetio, em especial, nas OMAR. A medida dos chamados "anticorpos funcionais" tem sua prpria metodologia e padronizao, devendo ser realizada apenas em laboratrios confiveis e com muita experincia nessas medidas (32).

Os 13 trabalhos avaliados so predominantemente da dcada de 90, sendo o trabalho mais novo relacionado ao tema de 1999. Foi realizada uma extensa reviso bibliogrfica sobre o assunto durante todo o perodo da confeco da dissertao, e nada mais recente foi encontrado. Uma explicao possvel seria o interesse mais especfico por outras deficincias imunolgicas e at mesmo pela pesquisa da vacina antipneumoccica, estando o assunto inserido em muitos desses artigos. Grande parte da literatura est voltada para o estudo imunolgico de vacinas e pesquisa gentica, perdendo o foco para determinaes de imunoglobulinas sricas.

Como tratamento para as crianas com histrico de OMAR, a literatura relata o uso da vacina antipneumoccica, que pode se apresentar com 7, 14 ou at 23 tipos de antgeno dos sorotipos mais freqentes do pneumococo. A vacina parece ser mais eficiente aps os 6 a 7 meses de vida, pois nesse perodo ocorre uma hipogamaglobulinemia transitria, com as menores taxas de IgG2, e com isso, pouca resposta de anticorpos imunizao. Aps os 10 anos de idade, as taxas de IgG2 regularizam-se e as respostas vacina tambm parecem ser mais eficientes. Alguns trabalhos recentes no observaram nenhuma diferena na recorrncia da otite mdia aguda aps a imunizao com a vacina 23-valente pneumoccica, contrapondo-se maioria dos autores (33, 34, 35). Portanto, muitos estudos ainda so necessrios para se chegar a uma concluso final da importncia dessa vacina sobre a OMAR na infncia.


COMENTRIOS

Os trezes (13) artigos includos nesse trabalho avaliaram a relao da IgG2 com a recorrncia de OMA na infncia. Desses, nove (9) encontraram relao entre a deficincia de IgG2 e OMAR. A incidncia da deficincia de IgG2 em crianas com OMAR variou entre 9% a 44%, com variveis bastante distintas entre os trabalhos pesquisados.

Dez (10) trabalhos mostraram a relao entre a deficincia de anticorpos seletivos tipo IgG2 (anticorpos contra polissacardeos da cpsula do pneumococo e do Haemophilus influenzae no tipvel) e a recorrncia de OMA e de outras infeces do trato respiratrio superior na infncia.

A aplicabilidade clnica da medio das subclasses de IgG (valores absolutos), em especial a IgG2, como exame inicial nas crianas com OMAR no seria til, sendo, no entanto, mais recomendada dosagem de "anticorpos funcionais" (anticorpos tipo IgG e IgG2 contra polissacardeos capsulares dos principais agentes da OMA), principalmente naqueles indivduos em que outros fatores de risco foram excludos.


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1. Mestrado em Cirurgia Geral, Setor Otorrinolaringologia, pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro. Mdica do Hospital Beneficncia Portuguesa Petrpolis.
2. Professor Titular da Disciplina de Otorrinolaringologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro. Chefe do servio de Otorrinolaringologia do Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro.
3. Doutor em Medicina em Otorrinolaringologia pela Universidade Federal de So Paulo (UNIFESP). Chefe do Servio de Ps-graduao da Disciplina de Otorrinolaringologia do HUCFF/ UFRJ.
4. Residncia. Mdica em Cirurgia Plstica pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Mestrando em Cirurgia pelo Hospital Helipolis - SP. Coordenador do servio de Cirurgia Crnio Facial do Hospital So Lucas em Petrpolis.

Endereo para correspondncia: Elisama Queiroz Baisch

Rua Marechal Maurcio Jos Cardoso, 105, Apto 304 - Bloco 1 - Corras
Petrpolis / RJ - CEP: 25730-013
Fax: 24-22436114 - E-mail: elisbaisch@yahoo.com.br

Este artigo foi submetido no SGP (Sistema de Gesto de Publicaes) da R@IO em 5 de abril de 2007. Cd. 237. Artigo aceito em 29 de junho de 2007.
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