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Ano: 2007  Vol. 11   Num. 4  - Out/Dez Print:
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Aspectos Clnicos Otorrinolaringolgicos da Doena de Charcot-Marie-Tooth
Otorhinolaryngological Clinical Features of Charcot-Marie-Tooth Disease
Author(s):
Dorivaldo Lopes da Silva1, Francisco Xavier Palheta Neto2, Cludio Tobias Acatauass Nunes3, Ana Beatriz Tavares de Moura Brasil Matos4, Lia Tavares de Moura Brasil Matos4, Alianne Pacheco5
Palavras-chave:
Doena de Charcot-Marie-Tooth. Neuropatia motora e sensitiva hereditria tipo I. neuropatia motora e sensitiva hereditria tipo II. HMSN tipo I. HMSN tipo II.
Resumo:

Introduo: A doena de Charcot-Marie-Tooth a neuropatia perifrica hereditria mais comum em seres humanos, apresentando a incidncia de 1:2500 pessoas. Objetivo: Realizar uma reviso de literatura sobre os diversos aspectos da doena de Charcot-Marie-Tooth, enfatizando as manifestaes clnicas otorrinolaringolgicas. Casustica e Mtodo: Utilizou-se como metodologia consulta as bases de dados on line Cochrane, LILACS, MEDLINE, OMIM e SciELO, aplicando a pesquisa os termos Doena de Charcot Marie Tooth, neuropatia motora sensitiva hereditria tipo 1 e neuropatia motora sensitiva hereditria tipo 2, para artigos publicados entre aos anos de 1997 e 2007. Reviso de Literatura: As manifestaes clnicas na doena de Charcot-Marie-Tooth normalmente se iniciam entre a primeira e a segunda dcada de vida, variando de acordo com o tipo da doena, 1 ou 2, e a mutao gentica associada. As manifestaes clnicas clssicas so caracterizadas por uma debilidade bilateral e simetricamente progressiva dos msculos distais das extremidades, principalmente dos ps e pernas, levando a alteraes na marcha. Pode haver perda auditiva do tipo neurossensorial. As alteraes vocais no so to comuns. Consideraes finais: Diversos aspectos da doena de Charcot-Marie-Tooth ainda permanecem obscuros, sendo as alteraes otorrinolaringolgicas pouco investigadas, dificultando sobremaneira um precoce e adequado diagnstico e tratamento destas alteraes.

INTRODUO

A doena de Charcot-Marie-Tooth (CMT) a neuropatia perifrica hereditria (1) mais comum em seres humanos, integrando o grupo das neuropatias hereditrias sensitivas e motoras (2), e apresentando a incidncia de 1:2500 pessoas (3).

Foi inicialmente descrita por JEAN MARIE CHARCOT e PIERRE MARIE na Frana e Tooth na Inglaterra no sculo XIX, sendo denominada como "atrofia muscular fibular" (4).

A CMT uma neuropatia sensorial e motora hereditria, que afeta crianas e adultos, sendo transmitida com mais frequncia como trao autossmico dominante, e caracterizada por fraqueza e desgaste distal progressivo, perda de reflexos dos msculos das pernas (e ocasionalmente envolvendo os braos) e diminuio da sensibilidade distal (2,5). O grau de severidade da doena varivel e depende da modificao gentica de base que o paciente apresenta (2).

A classificao da doena passa por constantes revises, e atualmente, est dividida em dois grupos, utilizando-se como base o critrio eletrofisiolgico, em tipo 1, forma desmielinizante e tipo 2, forma axonal (2).

O tipo 1 (CMT1), caracteriza-se pela ocorrerncia de uma diminuio da velocidade de conduo dos estmulos nervosos e hipertrofia do nervo, enquanto que na CMT do tipo 2 (CMT2), a velocidade de conduo est normal havendo neuropatia axonal (4).

Motivou-nos ao estudo mais profundo da Doena de Charcot-Marie-tooth, a atuao interdisciplinar presente no dia-a-dia do Hospital Universitrio Bettina Ferro de Souza - Universidade Federal do Par e da Universidade do Estado do Par abrangendo as reas de Otorrinolaringologia, Neurologia, Pediatria, Psicologia, Servio Social e Fisioterapia, sobretudo no que se refere a assistncia aos pacientes portadores de diversas necessidades especiais. Justifica-se a realizao deste trabalho pela necessidade de alertar os profissionais de sade para a ocorrncia desta sndrome, pouco freqente, mas com graves conseqncias aos seus portadores, sobretudo quando expostos a um diagnstico tardio.


OBJETIVO

Realizar uma reviso de literatura sobre os diversos aspectos da Doena de Charcot-Marie-Tooth, enfatizando as manifestaes clnicas otorrinolaringolgicas.


CASUSTICA E MTODO

A pesquisa atravs de bancos de dados on line forneceu as informaes e artigos para confeco desta reviso bibliogrfica, podendo estes ser acessados a qualquer tempo para pesquisa e atualizao, j que estes so renovados conforme produzida a literatura cientfica.

Foram consultadas as bases de dados Cochrane, LILACS, MEDLINE, OMIM e SciELO, aplicando-se pesquisa os termos Doena de Charcot Marie Tooth, neuropatia motora sensitiva hereditria tipo 1 e neuropatia motora sensitiva hereditria tipo 2, para artigos publicados entre aos anos de 1997 e 2007.


REVISO DA LITERATURA

Prevalncia da CMT


A CMT a neuropatia gentica mais comum, sendo responsvel por 80 a 90% dos casos (5). A prevalncia de todos os tipos de CMT, no mundo, varia entre 20 a 40 casos por 100.000 habitantes (6). Em pesquisas realizadas no Japo e Itlia, a prevalncia variou de 10,8 casos em cada 100.000 habitantes na Itlia a 17,5 em cada 100.000 habitantes no Japo (7). Nos Estados Unidos, essa prevalncia estimada em 42 casos por 100.000 habitantes (5).

Manifestaes clnicas

As manifestaes clnicas na CMT normalmente se iniciam entre a primeira e a segunda dcada de vida (4), variando de acordo com o tipo da doena (CMT tipo1(CMT1) ou CMT tipo2(CMT2)) e a mutao gentica associada (2). A CMT1 mais comum e se manifesta geralmente 10 anos mais cedo do que a CMT2 (8).

As manifestaes clnicas clssicas so caracterizadas por debilidade bilateral e simetricamente progressiva dos msculos distais das extremidades, principalmente dos ps e pernas, levando a uma mudana evidente na forma de andar (4,9,10). Com a progresso da doena, h perda motora e sensorial, havendo arreflexia dos membros (7). Essa perda motora e sensorial leva a deformidades esquelticas, tais como o p cavo (11,12), encurtamento do tendo calcneo (7,12), dedos dos ps em garra, ngulo reduzido de dorsiflexo dos ps (12,13) e cifoescoliose (11), dentre outras. Progressivamente, pode haver perda da capacidade de andar (4,8).

Um estudo comparativo entre CMT1 e CMT2 observou diferenas na prevalncia das manifestaes clnicas nas duas, sendo a fraqueza e deformidades nos ps mais freqentes na CMT1, alm da menor velocidade de conduo do estmulo nervoso (14).

A evoluo da doena depende da forma clnica. Pacientes com CMT2 possuem uma evoluo mais lenta e menos severa da doena (6,14,16), sintomas predominantemente em membros inferiores e envolvimento raro dos membros superiores (15). Contudo, em alguns casos devido a mutaes genticas incomuns, a CMT2 tem progresso mais rpida e severa, assim como sintomas incomuns, tais como alteraes vocais e paralisia do diafragma (17,18).

A idade tambm um indicativo de evoluo e prognstico da doena. Tanto na CMT1 (3,8) como na CMT2 (16) o incio precoce da doena parece estar ligado forma de evoluo e prognstico da doena (16,17). Pacientes com manifestaes clnicas severas tendem a ter manifestado um incio precoce da CMT1. Um estudo em pacientes cuja doena se manifestou antes dos 20 anos, demonstrou que a velocidade de conduo do estmulo motor no nervo mediano foi significantemente menor, havendo ento maior disfuno funcional do que nos pacientes em que a doena se manifestou tardiamente (17).

Manifestaes Otorrinolaringolgicas

Alteraes auditivas na CMT


Alteraes auditivas causadas pela CMT no so incomuns (19,20), embora no se saiba ao certo qual a proporo de pacientes com a audio afetada por causa da doena (19). Os pacientes apresentam perda auditiva do tipo neurossensorial (20,21), podendo ser encontrado um componente coclear nessa perda, no entanto, no h consenso entre os estudos quanto a este fato (22,23). Um estudo de 2002 demonstrou os dois componentes no comprometimento audiolgico dos pacientes estudados (24).

Foi levantada a hiptese de que a perda auditiva causada pelo comprometimento do oitavo par de nervos cranianos (20). Essa hiptese est de acordo com a perda auditiva devido a disfuno do nervo coclear em trs pacientes de uma famlia cigana afetada pela CMT, como parte da neuropatia generalizada provocada pela doena (20).

A induo da surdez pela CMT uma entidade clinicamente distinta das desordens genricas encontradas nos pacientes com CMT, apresentando bons resultados com implante coclear em pacientes com neuropatia auditiva (25).

Geneticamente, a surdez na CMT est associada com mutaes pontuais nos genes PMP22, MPZ e Cx-32 (20,26,27,28,29). Contudo, nem a mutao no gene Cx-32 nem no gene PMP22 so determinantes para surdez, uma vez que nem todos os pacientes que apresentam essas mutaes so surdos (20,27). Vrios estudos demonstram a associao entre alguns pontos de mutao, translocao ou deleo de aminocidos no gene PMP 22 com a CMT (2,26,30).

Alteraes vocais na CMT

A CMT tem diversos fentipos descritos na literatura, porm as mutaes genticas que geram alteraes vocais no so comuns. A paresia das cordas vocais pode estar associada a uma variante mais severa da doena (18) Pode haver tambm a paralisia bilateral das cordas vocais, embora seja geralmente provocada por doenas que afetam primariamente o sistema nervoso central, como hidrocefalia, malformao de Chiari e meningomielocele (5).

Geneticamente alteraes vocais podem estar associadas a uma mutao no gene GDAP1, assim como nos genes Q163X, S194X, PMP22 e EGR2, mas os dados so inconclusivos ou conflitantes, alm de serem ocorrncias raras (18).

Diagnstico

Para levantar-se a hiptese de CMT, necessrio fazer primeiramente um histrico familiar do paciente. Se houver histria prvia de doena, mais simples assegurar que h CMT; todavia, em famlias pequenas os pacientes podem representar casos espordicos da doena. Pistas importantes para a hiptese de CMT incluem uma histria longa, desde a infncia, de deformidades dos ps, como p cavo e outras (2).

Na histria do paciente necessrio perguntar sobre os marcos de desenvolvimento motor, presena de cibras, dificuldades em andar ou correr, troca de sapatos devido a deformidade dos ps, presena de calosidades dolorosas e dificuldades em mover os dedos (12).

Para diagnosticar e diferenciar as formas de CMT em tipo 1 ou tipo 2, so necessrios estudos eletrofisiolgicos e histopatolgicos (3). A CMT1 diagnosticada quando h reduo da velocidade de conduo do estmulo motor pelo nervo mediano (3), geralmente menor que 38m/s (2,31) A CMT2, por sua vez, no apresenta diminuio da velocidade de conduo do estmulo motor, e sim uma neuropatia axonal (6). Nos achados histopatolgicos de bipsias de nervos perifricos na CMT1, h presena de reas de desmielinizao e remielinizao alternadas, e estruturas semelhantes a bulbos de cebola (3). Na CMT2 no se encontram essas estruturas, mas sim uma atrofia axonal crnica (17).

Os recursos de diagnstico por imagem, como ressonncia nuclear magntica e tomografia computadorizada, so bastante teis na deteco e caracterizao de condies patolgicas dos msculos esquelticos. Na CMT1, pode haver presena de atrofia dos msculos fibulares, e infiltrao de gordura nesses msculos (12), e embora no seja comum, pode haver espessamento de nervos cranianos (32).

Aps o paciente ter sido classificado clinicamente, neurofisiologicamente, e em casos restritos, histopatologicamente, o diagnstico molecular deve ser feito, para classificar o tipo de doena (CMT1 ou CMT2), a forma de herana do paciente (autossmica dominante, autossmica recessiva ou ligada ao X) e caso necessrio, a mutao gentica causadora da doena (2,33).

Tratamento

No h tratamento para CMT1, mas o cido ascrbico tem se mostrado eficaz em camundongos, havendo estudos em fase III de randomizao com esta droga em pacientes sabidamente portadores de CMT1 (34). Diversos aparelhos esto sendo testados para a avaliao da reabilitao desses pacientes (35).

A reverso significativa da fadiga nuscular perifrica com uso do modafinil vem sendo observada em estudos (36). Outros estudos esto sendo realizados na observao da resposta neuromuscular dos pacientes com CMT, como, por exemplo, o uso do mivacurium (37).

Nos pacientes com surdez, observou-se bons resultados com a realizao de um implante coclear (25).


CONSIDERAES FINAIS

A doena de Charcot-Marie-Tooth a principal neuropatia de origem gentica (2) e ainda h muito o que se pesquisar sobre esta patologia, uma vez que a pesquisa gentica est apenas comeando. Diversas alteraes genticas esto envolvidas, levando a evolues clnicas distintas que caracterizam seu polimorfismo (38) com sintomas severos (2,4,7,16,17). O maior conhecimento sobre essas alteraes contribuir no futuro para o aperfeioamento do tratamento e a melhora do prognstico dos pacientes portadores de CMT.


REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

1. Burns J, Ouvrier R. Pes cavus pathogenesis in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Brain. 2006, 120:E50.

2. Kovach MJ, Lin JP, Boyadjiev S, et al. A unique point mutation in the PMP22 gene is associated with Charcot-Marie-Tooth disease and deafness. Am. J. Hum. Genet. 1999, 64(6):1580-93.

3. Alcin B, Vatovec J, Zargi M. Pure tone audiogram and speech audiometry in patients with hereditary motor and sensory neuropathy. Pflugers Arch. 2000, 439(3):202-3.

4. Aho TR, Wallace RC, Pitt AM, et al. Charcot-Marie-Tooth disease: extensive cranial nerve involvement on CT and MR imaging. Am. J. Neuroradiol. 2004, 25:494-7.

5. Gemignani F, Marbini A. Charcot-Marie-Tooth disease (CMT): distinctive phenotypic and genotypic features in CMT type 2. J. Neurol. Sci. 2001, 184:1-9.

6. Teunissen LL, Notermans NC, Franssen H, et al. Disease course of Charcot-Marie-Tooth disease type 2. Arch. Neurol. 2003, 60:823-28.

7. Martn LAM, Oliva MA, Martn JCM, et al. Actualidad gentica y clinica en las polineuropatias sensorimotoras hereditrias. Rev. habanera cienc. Md. 2005, 4(5).

8. Niemann A, Ruegg M, La Padula V, et al. Ganglioside-induced associated protein 1 is a regulator of the mitochondrial network: new implications for Charcot-Marie-Tooth disease. J. Cell. Biochem. 2005, 170:1067-78.

9. Gallardo E, Garcia A, Combarros O, et al. Charcot-Marie-Tooth disease type 1A duplication: spectrum of clinical and magnetic resonance imaging features in leg and foot muscles. Brain. 2006, 129:426-37.

10. Neijenhuis K, Beynon A, Snik A, Van Engelen B, Van Den Broek P. Auditory processing in patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Otol. Neurotol. 2003, 24(6):872-7.

11. Berciano J, Combarros O. Hereditary neuropathies. Curr. Opin. Neurol. 2003, 16:613-22.

12. Engelfried K, Vorgerd M, Hagedorn M, Haas G, Gilles J, Epplen JT, Meins M. Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2A: novel mutations in the mitofusin 2 gene (MFN2). BMC Medical Genetics. 2006, 7:53.

13. Sambuughin N, DE Bantel A, McWilliams S, et al. Deafness and CMT disease associated with a novel four amino acid deletion in the PMP22 gene. Neurology. 2003, 60(3):506-8.

14. Boseley ME, Bloch I, Hartnick CJ. Charcot-Marie-Tooth disease type 1 and pediatric true vocal fold paralysis. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2006, 70:345-7.

15. Newman CJ, Walsh M, Osullivan R, et al. The characteristics of gait in Charcot-Marie-Tooth disease types I and II. Gait. Posture. 2006.

16. Svensson E, Hager-Ross C. Hand function in Charcot Marie Tooth: test retest reliability of some measurements. Clin. Rehabil. 2006, 20(10):896-908.

17. OMIM. Crouzon Syndrome [On line]. Disponvel em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=118220. Acessado em 25 de julho de 2007.

18. Pareyson D, Schenone A, Fabrizi GM, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of long-term ascorbic acid treatment in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A (CMT-TRIAAL): The study protocol. 2006, 54(6):436-41.

19. Butinar D, Starr A, Vatovec J. Brainstem auditory evoked potentials and cochlear microphonics in the HMSN family with auditory neuropathy. Pflugers Arch. 2000, 439(3):204-5.

20. Verhagen WI, Huygen PL, Gabreels-festen AA. Sensorineural hearing impairment in patients with Pmp22 duplication, deletion, and frameshift mutations. Otol. Neurotol. 2005, 26(3):405-14.

21. Reilly MM, Hanna MG. Genetic neuromuscular disease. J. Neurol. Neurosurg. Pyschiatry. 2002, 7:12-21.

22. Barisic N, Mihatov I. Neurophysiology and molecular genetics of Charcot-Marie-Tooth type 1 neuropathy in Croatian children: follow-up study. Croat. Med. J. 2000, 41:303-13.

23. Papadakis CE, Hajioannou JK, Kyrmizakis DE, et al. Bilateral sudden sensorineural hearing loss caused by Charcot-Marie-Tooth disease. J. Laryngol. Otol. 2003, 117(5):399-401.

24. Casasnovas C, Banchs I, Corral J, et al. Clinical and molecular analysis of X-linked Charcot-Marie-Tooth disease type 1 in Spanish population. Clin Genet. 2006, 70(6):516-23.

25. Postelmans JT, Stokroos RJ. Cochlear implantation in a patient with deafness induced by Charcot-Marie-Tooth disease (hereditary motor and sensory neuropathies). J. Laryngol. Otol. 2006, 120(6):508-10.

26. Stojkovic T, Latour P, Viet G, et al. Vocal cord and diaphragm paralysis, as clinical features of a French family with autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease, associated with a new mutation in the GDAP1 gene. Neuromuscular disorders. 2004, 14:261-4.

27. Carter GT, Han JJ, Mayadev A, et al. Modafinil Reduces Fatigue in Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A: A Case Series. Am. J. Hosp. Palliat. Care. 2006, 23(5):412-6.

28. Schmitt HJ, Munster T. Mivacurium-induced neuromuscular block in adult patients suffering from Charcot-Marie-Tooth disease. Can. J. Anaesth. 2006, 53(10):984-8.

29. Kochanski A. How to assess the pathogenicity of mutations in Charcot-Marie-Tooth disease and other diseases? J. Appl. Genet. 2006, 47(3):255-60.

30. Bienfait HM, Verhamme C, Van Schaik IN, et al. Comparison of CMT1A and CMT2: similarities and differences. J. Neurol. 2006.

31. Pareyson D, Scaioli V, Laura M. Clinical and electrophysiological aspects of Charcot-Marie-Tooth disease. Neuromolecular Med. 2006, 8(1-2):3-22.

32. Colomer J, Gooding R, Angelicheva D, et al. Clinical spectrum of CMT4C disease in patients homozygous for the p.Arg1109X mutation in SH3TC2. Neuromuscul. Disord. 2006, 16(7):449-53.

33. Meggouh F, Bienfait HM, Weterman MA, et al. Charcot-Marie-Tooth disease due to a de novo mutation of the RAB7. Academic Medical Centre, Amsterdam, the Netherlands.

34. Kovach MJ, Campbell KC, Herman K, et al. Anticipation in a unique family with Charcot-Marie-Tooth syndrome and deafness: delineation of the clinical features and review of literature. Am. J. Med. Genet. 2002, 108(4):295-303.

35. Fabrizi GM, Cavallaro T, Angiari C, et al. Charcot-Marie-Tooth disease type 2E, a disorder of the cytoskeleton. Brain. 2006.

36. Darquennes K, De Jonghe P, Daems D, et al. Intermittent positive airway pressure by nasal mask as a treatment for respiratory insufficiency in a patient with Charcot-Marie-Tooth disease. Acta. Clin. Belg. 2006, 61(4):176-81.

37. Vinci P, Serrao M, Pierelli F, et al. Lower limb manual muscle testing in the early stages of Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Funct. Neurol. 2006, 21(3):159-63.

38. Birouk N, Goudier R, Le Guern E, et al. Charcot-Marie-Tooth disease type 1 with 17p11.2 duplication. Brain. 1997, 120:813-23.














1. Monitor da Disciplina de Otorrinolaringologia da Universidade do Estado do Par. Aluno do Quinto Ano do Curso de Graduao em Medicina da Universidade do Estado do Par.
2. Mestre em Otorrinolaringologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro e Doutorando em Neurocincias pela Universidade Federal do Par. Preceptor e Coordenador Cientfico da Residncia Mdica em Otorrinolaringologia da Universidade Federal do Par.
3. Mestrado e Doutorado em Otorrinolaringologia. Chefe da Disciplina de Otorrinolaringologia da Universidade do Estado do Par.
4. Aluna do Quarto Ano do Curso de Graduao em Medicina da Universidade do Estado do Par.
5. Mdica Graduada pela Universidade Federal do Par.

Instituio: Universidade do Estado do Par / Universidade Federal do Par / Hospital Universitrio Bettina Ferro de Souza

Endereo para correspondncia:
Francisco Xavier Palheta Neto
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Este artigo foi submetido no SGP (Sistema de Gesto de Publicaes) da R@IO em 19 de agosto de 2007. Cod. 303. Artigo aceito em 27 de outubro de 2007.
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