INTRODUÇÃO

A doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) é a neuropatia periférica hereditária (1) mais comum em seres humanos, integrando o grupo das neuropatias hereditárias sensitivas e motoras (2), e apresentando a incidência de 1:2500 pessoas (3).

Foi inicialmente descrita por JEAN MARIE CHARCOT e PIERRE MARIE na França e Tooth na Inglaterra no século XIX, sendo denominada como "atrofia muscular fibular" (4).

A CMT é uma neuropatia sensorial e motora hereditária, que afeta crianças e adultos, sendo transmitida com mais frequência como traço autossômico dominante, e caracterizada por fraqueza e desgaste distal progressivo, perda de reflexos dos músculos das pernas (e ocasionalmente envolvendo os braços) e diminuição da sensibilidade distal (2,5). O grau de severidade da doença é variável e depende da modificação genética de base que o paciente apresenta (2).

A classificação da doença passa por constantes revisões, e atualmente, está dividida em dois grupos, utilizando-se como base o critério eletrofisiológico, em tipo 1, forma desmielinizante e tipo 2, forma axonal (2).

O tipo 1 (CMT1), caracteriza-se pela ocorrerência de uma diminuição da velocidade de condução dos estímulos nervosos e hipertrofia do nervo, enquanto que na CMT do tipo 2 (CMT2), a velocidade de condução está normal havendo neuropatia axonal (4).

Motivou-nos ao estudo mais profundo da Doença de Charcot-Marie-tooth, a atuação interdisciplinar presente no dia-a-dia do Hospital Universitário Bettina Ferro de Souza - Universidade Federal do Pará e da Universidade do Estado do Pará abrangendo as áreas de Otorrinolaringologia, Neurologia, Pediatria, Psicologia, Serviço Social e Fisioterapia, sobretudo no que se refere a assistência aos pacientes portadores de diversas necessidades especiais. Justifica-se a realização deste trabalho pela necessidade de alertar os profissionais de saúde para a ocorrência desta síndrome, pouco freqüente, mas com graves conseqüências aos seus portadores, sobretudo quando expostos a um diagnóstico tardio.


OBJETIVO

Realizar uma revisão de literatura sobre os diversos aspectos da Doença de Charcot-Marie-Tooth, enfatizando as manifestações clínicas otorrinolaringológicas.


CASUÍSTICA E MÉTODO

A pesquisa através de bancos de dados on line forneceu as informações e artigos para confecção desta revisão bibliográfica, podendo estes ser acessados a qualquer tempo para pesquisa e atualização, já que estes são renovados conforme é produzida a literatura científica.

Foram consultadas as bases de dados Cochrane, LILACS, MEDLINE, OMIM e SciELO, aplicando-se à pesquisa os termos Doença de Charcot Marie Tooth, neuropatia motora sensitiva hereditária tipo 1 e neuropatia motora sensitiva hereditária tipo 2, para artigos publicados entre aos anos de 1997 e 2007.


REVISÃO DA LITERATURA

Prevalência da CMT

A CMT é a neuropatia genética mais comum, sendo responsável por 80 a 90% dos casos (5). A prevalência de todos os tipos de CMT, no mundo, varia entre 20 a 40 casos por 100.000 habitantes (6). Em pesquisas realizadas no Japão e Itália, a prevalência variou de 10,8 casos em cada 100.000 habitantes na Itália a 17,5 em cada 100.000 habitantes no Japão (7). Nos Estados Unidos, essa prevalência é estimada em 42 casos por 100.000 habitantes (5).

Manifestações clínicas

As manifestações clínicas na CMT normalmente se iniciam entre a primeira e a segunda década de vida (4), variando de acordo com o tipo da doença (CMT tipo1(CMT1) ou CMT tipo2(CMT2)) e a mutação genética associada (2). A CMT1 é mais comum e se manifesta geralmente 10 anos mais cedo do que a CMT2 (8).

As manifestações clínicas clássicas são caracterizadas por debilidade bilateral e simetricamente progressiva dos músculos distais das extremidades, principalmente dos pés e pernas, levando a uma mudança evidente na forma de andar (4,9,10). Com a progressão da doença, há perda motora e sensorial, havendo arreflexia dos membros (7). Essa perda motora e sensorial leva a deformidades esqueléticas, tais como o pé cavo (11,12), encurtamento do tendão calcâneo (7,12), dedos dos pés em garra, ângulo reduzido de dorsiflexão dos pés (12,13) e cifoescoliose (11), dentre outras. Progressivamente, pode haver perda da capacidade de andar (4,8).

Um estudo comparativo entre CMT1 e CMT2 observou diferenças na prevalência das manifestações clínicas nas duas, sendo a fraqueza e deformidades nos pés mais freqüentes na CMT1, além da menor velocidade de condução do estímulo nervoso (14).

A evolução da doença depende da forma clínica. Pacientes com CMT2 possuem uma evolução mais lenta e menos severa da doença (6,14,16), sintomas predominantemente em membros inferiores e envolvimento raro dos membros superiores (15). Contudo, em alguns casos devido a mutações genéticas incomuns, a CMT2 tem progressão mais rápida e severa, assim como sintomas incomuns, tais como alterações vocais e paralisia do diafragma (17,18).

A idade também é um indicativo de evolução e prognóstico da doença. Tanto na CMT1 (3,8) como na CMT2 (16) o início precoce da doença parece estar ligado à forma de evolução e prognóstico da doença (16,17). Pacientes com manifestações clínicas severas tendem a ter manifestado um início precoce da CMT1. Um estudo em pacientes cuja doença se manifestou antes dos 20 anos, demonstrou que a velocidade de condução do estímulo motor no nervo mediano foi significantemente menor, havendo então maior disfunção funcional do que nos pacientes em que a doença se manifestou tardiamente (17).

Manifestações Otorrinolaringológicas

Alterações auditivas na CMT

Alterações auditivas causadas pela CMT não são incomuns (19,20), embora não se saiba ao certo qual a proporção de pacientes com a audição afetada por causa da doença (19). Os pacientes apresentam perda auditiva do tipo neurossensorial (20,21), podendo ser encontrado um componente coclear nessa perda, no entanto, não há consenso entre os estudos quanto a este fato (22,23). Um estudo de 2002 demonstrou os dois componentes no comprometimento audiológico dos pacientes estudados (24).

Foi levantada a hipótese de que a perda auditiva é causada pelo comprometimento do oitavo par de nervos cranianos (20). Essa hipótese está de acordo com a perda auditiva devido a disfunção do nervo coclear em três pacientes de uma família cigana afetada pela CMT, como parte da neuropatia generalizada provocada pela doença (20).

A indução da surdez pela CMT é uma entidade clinicamente distinta das desordens genéricas encontradas nos pacientes com CMT, apresentando bons resultados com implante coclear em pacientes com neuropatia auditiva (25).

Geneticamente, a surdez na CMT está associada com mutações pontuais nos genes PMP22, MPZ e Cx-32 (20,26,27,28,29). Contudo, nem a mutação no gene Cx-32 nem no gene PMP22 são determinantes para surdez, uma vez que nem todos os pacientes que apresentam essas mutações são surdos (20,27). Vários estudos demonstram a associação entre alguns pontos de mutação, translocação ou deleção de aminoácidos no gene PMP 22 com a CMT (2,26,30).

Alterações vocais na CMT

A CMT tem diversos fenótipos descritos na literatura, porém as mutações genéticas que geram alterações vocais não são comuns. A paresia das cordas vocais pode estar associada a uma variante mais severa da doença (18) Pode haver também a paralisia bilateral das cordas vocais, embora seja geralmente provocada por doenças que afetam primariamente o sistema nervoso central, como hidrocefalia, malformação de Chiari e meningomielocele (5).

Geneticamente alterações vocais podem estar associadas a uma mutação no gene GDAP1, assim como nos genes Q163X, S194X, PMP22 e EGR2, mas os dados são inconclusivos ou conflitantes, além de serem ocorrências raras (18).

Diagnóstico

Para levantar-se a hipótese de CMT, é necessário fazer primeiramente um histórico familiar do paciente. Se houver história prévia de doença, é mais simples assegurar que há CMT; todavia, em famílias pequenas os pacientes podem representar casos esporádicos da doença. Pistas importantes para a hipótese de CMT incluem uma história longa, desde a infância, de deformidades dos pés, como pé cavo e outras (2).

Na história do paciente é necessário perguntar sobre os marcos de desenvolvimento motor, presença de cãibras, dificuldades em andar ou correr, troca de sapatos devido a deformidade dos pés, presença de calosidades dolorosas e dificuldades em mover os dedos (12).

Para diagnosticar e diferenciar as formas de CMT em tipo 1 ou tipo 2, são necessários estudos eletrofisiológicos e histopatológicos (3). A CMT1 é diagnosticada quando há redução da velocidade de condução do estímulo motor pelo nervo mediano (3), geralmente menor que 38m/s (2,31) A CMT2, por sua vez, não apresenta diminuição da velocidade de condução do estímulo motor, e sim uma neuropatia axonal (6). Nos achados histopatológicos de biópsias de nervos periféricos na CMT1, há presença de áreas de desmielinização e remielinização alternadas, e estruturas semelhantes a bulbos de cebola (3). Na CMT2 não se encontram essas estruturas, mas sim uma atrofia axonal crônica (17).

Os recursos de diagnóstico por imagem, como ressonância nuclear magnética e tomografia computadorizada, são bastante úteis na detecção e caracterização de condições patológicas dos músculos esqueléticos. Na CMT1, pode haver presença de atrofia dos músculos fibulares, e infiltração de gordura nesses músculos (12), e embora não seja comum, pode haver espessamento de nervos cranianos (32).

Após o paciente ter sido classificado clinicamente, neurofisiologicamente, e em casos restritos, histopatologicamente, o diagnóstico molecular deve ser feito, para classificar o tipo de doença (CMT1 ou CMT2), a forma de herança do paciente (autossômica dominante, autossômica recessiva ou ligada ao X) e caso necessário, a mutação genética causadora da doença (2,33).

Tratamento

Não há tratamento para CMT1, mas o ácido ascórbico tem se mostrado eficaz em camundongos, havendo estudos em fase III de randomização com esta droga em pacientes sabidamente portadores de CMT1 (34). Diversos aparelhos estão sendo testados para a avaliação da reabilitação desses pacientes (35).

A reversão significativa da fadiga nuscular periférica com uso do modafinil vem sendo observada em estudos (36). Outros estudos estão sendo realizados na observação da resposta neuromuscular dos pacientes com CMT, como, por exemplo, o uso do mivacurium (37).

Nos pacientes com surdez, observou-se bons resultados com a realização de um implante coclear (25).


CONSIDERAÇÕES FINAIS

A doença de Charcot-Marie-Tooth é a principal neuropatia de origem genética (2) e ainda há muito o que se pesquisar sobre esta patologia, uma vez que a pesquisa genética está apenas começando. Diversas alterações genéticas estão envolvidas, levando a evoluções clínicas distintas que caracterizam seu polimorfismo (38) com sintomas severos (2,4,7,16,17). O maior conhecimento sobre essas alterações contribuirá no futuro para o aperfeiçoamento do tratamento e a melhora do prognóstico dos pacientes portadores de CMT.


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1. Monitor da Disciplina de Otorrinolaringologia da Universidade do Estado do Pará. Aluno do Quinto Ano do Curso de Graduação em Medicina da Universidade do Estado do Pará.
2. Mestre em Otorrinolaringologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro e Doutorando em Neurociências pela Universidade Federal do Pará. Preceptor e Coordenador Científico da Residência Médica em Otorrinolaringologia da Universidade Federal do Pará.
3. Mestrado e Doutorado em Otorrinolaringologia. Chefe da Disciplina de Otorrinolaringologia da Universidade do Estado do Pará.
4. Aluna do Quarto Ano do Curso de Graduação em Medicina da Universidade do Estado do Pará.
5. Médica Graduada pela Universidade Federal do Pará.

Instituição: Universidade do Estado do Pará / Universidade Federal do Pará / Hospital Universitário Bettina Ferro de Souza

Endereço para correspondência:
Francisco Xavier Palheta Neto
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Este artigo foi submetido no SGP (Sistema de Gestão de Publicações) da R@IO em 19 de agosto de 2007. Cod. 303. Artigo aceito em 27 de outubro de 2007.