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Ano: 2008  Vol. 12   Num. 3  - Jul/Set Print:
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Angiofibroma Nasofarngeo: Reviso dos Aspectos Genticos e Moleculares
Nasopharyngeal Angiofibroma: Review of the Genetic and Molecular Aspects
Author(s):
Nilvano Alves de Andrade1, Jos Santos Cruz de Andrade2, Paula Dantas Meireles Silva3, Viviane Boaventura de Oliveira4, Bruno Bezerril Andrade5
Palavras-chave:
angiofibroma, histologia, gentica, patologia
Resumo:

Introduo: O angiofibroma nasofarngeo juvenil (ANJ) um tumor fibrovascular raro de etiologia desconhecida, com poucos estudos que analisam sua patognese. Objetivo: Revisar a patognese do ANJ, com nfase nos aspectos genticos e moleculares. Mtodo: Foram revisados todos os artigos pertinentes indexados no PUBMED e LILACS e captulos de livros de referncia publicados entre 1959 e 2007. Resultados: A seletividade do ANJ em relao ao sexo pode ser explicada por acmulos intranucleares do receptor andrognico e de beta-catenina, um coativador que aumenta a sensibilidade do tumor a andrgenos. As alteraes genticas observadas no ANJ acometem mais freqentemente cromossomos sexuais. Inmeros fatores de crescimento parecem estar implicados na patognese do tumor. O fator II de crescimento smile a insulina altamente expresso, enquanto que o fator de crescimento endotelial vascular e o fator beta transformador do crescimento so liberados por clulas estromais e podem influenciar o crescimento e a vascularizao do ANJ. Concluso: Apesar da escassez de dados sobre a etiologia e patognese do ANJ, fatores genticos e moleculares parecem colaborar para o entendimento de muitas caractersticas morfolgicas e clnicas da doena. O conhecimento sobre estes fatores especficos pode contribuir futuramente para o estabelecimento de potenciais alvos teraputicos.

INTRODUO

O angiofibroma nasofarngeo juvenil (ANJ) uma neoplasia rara, de histologia benigna, que afeta quase que exclusivamente indivduos adolescentes do sexo masculino. Corresponde a 0.05% de todos os tumores de cabea e pescoo, sendo, porm o tumor benigno mais comum da nasofaringe (1,2). O ANJ um tumor altamente vascularizado e seu stio de origem provvel na margem superior do forame esfenopalatino (1,3). Embora classificado como benigno, o ANJ um tumor localmente agressivo de alta morbimortalidade, e est associado a conseqncias graves, como extenso intracraniana em 10% a 36% dos casos (4). Os conhecimentos bsicos mais slidos a respeito do ANJ dizem respeito sua histologia.

O ANJ um tumor composto de fibrcitos estrelados envoltos por um estroma varivel de tecido conectivo. O tumor possui vasos de parede fina semelhantes a linfticos que so um achado tpico obrigatrio (1). Classicamente, o ANJ pode se apresentar com aspecto semelhante ao tecido ertil; ao de um hemangioma cavernoso com estroma fibroso; ou ao de uma fibromatose (1). As pores centrais do tumor so mais fibrosas, com menor nmero de vasos que se fusionam formando vasos mais dilatados. Essas pores centrais tm a atividade de crescimento em estado de relativa latncia (5,6). Na periferia do ANJ so comumente encontradas ulceraes e a vascularizao mais intensa, sendo pobre em estroma fibroso. Essas regies perifricas representam rea de proliferao ativa do tumor, e os vasos se assemelham aos de tecido de granulao (1,5). Tal disposio tecidual sugere um gradiente de maturao do centro para a periferia (5,6).

O tamanho do ANJ se correlaciona com seu contedo histolgico, ocorrendo uma evoluo natural de um tecido mais vascular para um tecido mais fibroso. Os tumores maiores tm menor nmero de vasos e clulas, maior componente fibroso e nvel de maturao tecidual. Por outro lado, os tumores menores tm uma poro central com vasos abundantes em proliferao e hiperplasia de capilares (6). Os componentes vasculares e fibrosos do ANJ apresentam uma maturao sincrnica, com alterao regular e progressiva dos vasos sanguneos, sugerindo que o tumor tem um crescimento limitado pela diminuio da vascularizao (5), com possvel involuo tendo sido inclusive relatada (7). As fibras noradrenrgicas se localizam nas pores perifricas do tumor o que pode indicar que durante a exciso cirrgica, manter o plano de disseco afastado de seu parnquima, pode diminuir o sangramento pela manuteno da inervao vasoconstrictora local (8).

A histologia do ANJ foi bem relacionada durao de sintomas na apresentao da doena. Obstruo nasal, presena da massa tumoral e deformidade facial foram correlacionadas diretamente maturao tecidual, e inversamente celularidade (9). Em relao epistaxe, sua durao mostrou relao direta com a presena de vasos sem camada muscular sugerindo que a caracterstica hemorrgica do ANJ mais relacionada fragilidade de seus vasos do que ao nmero destes (9). Alm disso, observou-se que com o desenvolvimento do componente fibroso, a tendncia a sangramento diminui (9).

Classicamente a histologia do ANJ foi analisada tomando como base apenas o componente vascular e estromal. WENDLER et al. caracterizaram o componente inflamatrio do tumor (10). Um nmero surpreendente de mastcitos foi encontrado no ANJ (14,6% das clulas), alm de linfcitos, representando os tipos celulares predominantes (10).

A estrutura do ANJ est bem caracterizada. Porm, h uma escassez de estudos que exploram seus determinantes genticos e imunopatognicos, o que seria de grande valia para o melhor entendimento da etiologia e patogenia desse tumor. A presente reviso pretende explorar sucintamente os aspectos genticos e moleculares do ANJ, ressaltando aspectos fisiopatolgicos que podero contribuir para futuras abordagens teraputicas.


MTODO

Foi realizado um levantamento bibliogrfico, sem data limite, utilizando-se livros, peridicos e estudos acessados eletronicamente em base de dados PUBMED e LILACS. Todas as referncias pertinentes ao tema encontradas apresentaram data de publicao entre 1959 e 2007. Foram escolhidos para a pesquisa os termos: "Juvenile nasopharyngeal angiofibroma", "Juvenile nasoangiofibroma", "Genetics", " Morphology", "Growth factors", "Sexual hormones". "Angiofibroma nasofarngeo juvenil", "Nasoangiofibroma juvenil", "Gentica", "Morfologia", "Fatores de crescimento" e "Hormnios sexuais".



Bendito {seja} o Deus e Pai de nosso Senhor Jesus Cristo, que, segundo a sua grande misericrdia, nos gerou de novo para uma viva esperana, pela ressurreio de Jesus Cristo dentre os mortos, para uma herana incorruptvel, incontaminvel e que se no pode murchar, guardada nos cus para vs que, mediante a f, estais guardados na virtude de Deus, para a salvao j prestes para se revelar no ltimo tempo, em que vs grandemente vos alegrais, ainda que agora importa, sendo necessrio, que estejais por um pouco contristados com vrias tentaes, para que a prova da vossa f, muito mais preciosa do que o ouro que perece e provado pelo fogo, se ache em louvor, e honra, e glria na revelao de Jesus Cristo; ao qual, no o havendo visto, amais; no qual, no o vendo agora, mas crendo, vos alegrais com gozo inefvel e glorioso, alcanando o fim da vossa f, a salvao da alma.


RESULTADOS

Fatores genticos


Os determinantes genticos envolvidos na patognese do ANJ permanecem desconhecidos, e importantes caractersticas como predileo pelo sexo masculino (Figura 1A) e comportamento agressivo (Figura 1B e 1C) no possuem ainda razo gentica completamente definida. Entretanto, a existncia de uma seletividade em relao ao sexo, a regresso espontnea em alguns poucos pacien tes e a transformao maligna em rarssimos casos sugerem juntos a existncia de complexos mecanismos genticos em sua patognese (11).


Figura 1. Aspectos topogrficos e cirrgicos do Angiofibroma nasofarngeo. - (A) Deforminade facial em jovem portador do tumor no pr-operatrio. (B) Tomografia computadorizada: Corte coronal evidenciando invaso intracraniana. (C) Foto intraoperatria mostrando o aspecto macroscpico do tumor. O tumor est evidenciado nas fotos por asterixos (*).


Figura 2. Histologia do Angiofibroma nasofarngeo. - Os aspectos clssicos do tumor revelam fibrcitos estrelados (*) em estroma de tecido conjuntivo, alm de vasos de parede fina (setas).



O gene da glutationa-S-transferase M1 (GSTM1), expresso constitutivamente nas clulas humanas e que apresenta propriedades citoprotetoras anti-oxidantes, tem a sua perda de expresso associada ao fumo e ao desenvolvimento de malignidades no trato aerodigestivo superior. GAUTHAM e colaboradores investigaram alteraes do GSTM1 no contexto de pacientes no fumantes com ANJ. Os resultados mostraram que trs dentre oito pacientes no expressaram o GSTM1, representando 37,5% de ausncia desse gene (12).

O fator de crescimento semelhante insulina II (IGFII) uma protena de ao estimulatria sobre o crescimento, envolvida no desenvolvimento fetal. O IGFII foi detectado com expresso aumentada em 53% dos tecidos tumorais de pacientes com ANJ. Esse achado sugeriu que o gene do IGFII pode estar envolvido na obscura gnese tumoral do ANJ (13). A expresso do gene IGFII um dos alvos do recm descoberto imprinting genmico. O imprinting genmico um processo de inativao seletiva de alelos que resulta em silenciamento transcricional. O gene do IGFII sofre imprinting materno, ou seja, expressa normalmente apenas o alelo paterno (14). A perda do imprinting leva a expresso biallica anormal, que tem sido associada perda de controle do ciclo celular. Em um estudo investigando perdas de imprinting no gene IGFII e no H19, um gene tambm relacionado patognese tumoral, foi relatada expresso biallica do IGFII em 50% dos ANJ estudados. Alm disso, foi detectada superexpresso de IGFII e H19 em nveis importantes (15).

Estudos pioneiros recentes, utilizando a tcnica de hibridizao genmica comparativa (CGH), demonstraram numerosas anormalidades cromossmicas no ANJ. Ganhos e perdas foram detectados em cromossomos autossmicos e, com maior freqncia, em cromossomos sexuais (16,17,18).

A quantidade de alteraes em nmero de cpias superior a de diversos tumores malignos, apesar do ANJ ser visto histologicamente como um tumor benigno. Perdas na estabilidade genmica esto possivelmente relacionadas a esses achados, e existem diversas regies consenso de anormalidades cromossmicas a serem avaliadas. Amplificaes detectadas nos genes AURKA e MDM2, ambos relacionados instabilidade genmica, foram consistentes com as alteraes cromossmicas encontradas (18).

A combinao da perda do cromossomo Y com o ganho do X uma associao encontrada de forma significante. Como cada cromossomo X expressa quase que invariavelmente um gene para o receptor de andrognio (AR), o ganho de cromossomo X resulta assim em ganho do gene AR (17). Esse ganho pode ento explicar a evidncia histolgica documentada no ANJ, de expresso do AR em 75% dos casos (19). O encontro de duas cpias do gene AR em ncleos de clulas do ANJ, juntamente com a presena de AR, reafirma a importncia da estimulao andrognica na patognese desse tumor.

Um outro estudo gentico recente utilizando a tcnica de CGH demonstra que no ANJ, as alteraes genmicas so caracterizadas em sua maioria por ganhos gnicos, e no por perdas. Isso um possvel indicativo de que a ativao de oncogenes tem maior importncia do que a inativao de genes supressores de tumor (20). Especificamente, genes da via Rab e protenas de ligao ao retinoblastoma, dentre outros, foram encontrados em diversas das regies amplificadas, e ambos tm sua superexpresso associada a outros tumores. No se sabe, porm a relevncia desses achados. Um aspecto tambm importante a constatao de diferenas nas alteraes genticas entre tumores primrios e recorrentes. Essas diferenas indicam que esses casos de tumores recorrentes so verdadeiramente tumores novos, pois seria esperado um padro de aberraes cromossmicas semelhantes, caso os tumores recorrentes fossem originrios de tumores residuais primrios (20).

Tem sido sugerida uma associao causal entre o ANJ e a sndrome da polipose adenomatosa familiar (PAF) (21,22). Essa sndrome uma condio autossmica dominante caracterizada por mltiplos adenomas no trato gastrintestinal, tendncia ao desenvolvimento de adenocarcinomas, e manifestaes extra-intestinais. (23) Acreditase que o ANJ seja uma das manifestaes extracolnicas da PAF, com o ANJ ocorrendo em uma freqncia at 25 vezes maior em pacientes com essa sndrome (21).

A PAF resulta de mutaes de linhagem germinativa no gene APC (Adenomatous Polyposis Coli), que se localiza no cromossomo 5q. O produto desse gene APC, uma protena supressora de tumor, responsvel pela infra-regulao dos nveis de β-catenina, dentre outros fatores. Em um paciente com associao de PAF e ANJ, foram descritas mutaes em genes APC, principalmente nas clulas estromais do tumor. Esses dados reforam a suspeita de que o ANJ seja uma das muitas manifestaes da PAF (24). Buscando explicaes para a patognese do ANJ tambm na via APC/β-catenina, foi feita uma anlise de mutaes envolvendo esses genes e seus produtos, no contexto desse tumor. Acmulo intranuclear de β-catenina foi detectado, na maior parte dos ANJ estudados. Apesar de no terem sido encontradas mutaes no gene APC, mutaes de alta freqncia no gene da β-catenina foram encontradas na maioria dos tumores (25). Algumas dessas mutaes sabidamente interferem na degradao da β-catenina, podendo portanto estarem envolvidas no seu acmulo intranuclear (25,26,27). A β-catenina uma protena sinalizadora que interage com a via de sinalizao andrognica, ligando-se seletivamente ao AR e sendo translocada para o ncleo como parte desse complexo. Essa translocao para o ncleo depende da presena de 5α-diidrotestosterona, e funo especfica do AR. A β-catenina age ainda como um coativador, modulando a transcrio gnica de genes AR-dependentes.

O acmulo intranuclear de β-catenina, por ser encontrado apenas nas clulas estromais e no em clulas endoteliais ou de msculo liso, sugere que o elemento neoplsico chave desse tumor o componente estromal. Alm disso, nesse mesmo estudo, a comparao das alteraes genticas em tumores primrios e recorrentes revelou mutaes idnticas, o que vai de encontro a dados citados anteriormente. Esses achados corroboram a definio do ANJ como uma neoplasia verdadeira (25,26).

O p53 um gene supressor de tumor e o Her-2/neu um oncogene, que se localizam no cromossomo 17, e que tambm tiveram o seu papel no ANJ investigado. Ambos tm alteraes em sua expresso, como por exemplo, mutaes no gene p53 e superexpresso de Her-2/neu, relacionada a diversos tumores. O p53, tambm chamado de "policial molecular" pelas suas aes de resposta leso do DNA, sofreu perdas em 5 dentre 7 ANJ analisados, e no foram observadas amplificaes em nenhum caso (28). O oncogene Her-2/neu, que se mostrou exercendo estimulao independente sobre o AR no contexto do cncer de prstata, teve perdas detectadas em quantidades similares, sem amplificaes. Porm, essas perdas no foram associadas de forma importante a diminuies nos nveis de mRNA para p53 ou Her-2/neu, e, pelo contrrio, foi encontrado aumento no nveis de mRNA para p53 (28). possvel que essas incongruncias sejam apenas aparentes, pelo fato de que interferncias na via da p53 pela β-catenina so conhecidas. Dada a importncia da β-catenina no ANJ, as perdas do gene p53 encontradas podem indicar perda de sua funo protetora no contexto desse tumor.

Outro gene que tem sido investigado no ANJ o prooncogene MYC, que tem desordens em sua expresso como causa de alterao na proliferao, crescimento e metabolismo celular, estando associado a uma ampla gama de malignidades. Foi observada heterogeneidade em ANJ avanados, associada a aumento da expresso de C-MYC. O aumento na expresso foi quantificado por nveis aumentados de mRNA e protena desse protooncogene (29). A regulao para cima de C-MYC pode portanto, estar ligada aos fentipos de crescimento mais agressivos no ANJ. Isso reafirmado pelo fato de que interaes entre C-MYC, β-catenina e AR foram descritas, no contexto do crescimento neoplsico na prstata. A β-catenina participa ativamente da regulao do protooncogene MYC, e o AR pode se ligar a um elemento responsivo em C-MYC. Logo, a desregulao de C-MYC no ANJ mais um indcio a favor da dependncia da estimulao andrognica que esse tumor possui.

Mutaes em genes da famlia ras, Ki-ras e Ha-ras, j associadas ao tabagismo e vrias neoplasias malignas, no tm sido relacionadas patognese do ANJ (30), nem de outro tumores de cabea e pescoo (31).

Fatores moleculares

Pouco conhecido sobre os fatores de crescimento envolvidos na patognese do ANJ, e seus mecanismos de iniciao e progresso no so bem conhecidos. Suas caractersticas nicas porm, indicam que os fatores crescimento envolvidos fazem parte de uma complexa rede de interaes, que inclui citocinas, hormnios, e outros mediadores.

O fator β transformador do crescimento (TGF-β) um fator de crescimento polipeptdeo produzido por muitos tipos celulares, como fibroblastos, clulas endoteliais e macrfagos. Seu papel na patognese neoplsica complexa, exercendo funes de regulao do ciclo celular, cicatrizao e induo da angiognese. A via de sinalizao do TGF-β est associada a aumento da agressividade em diversos tipos de tumor (32). Em um estudo utilizando imunohistoqumica, foi demonstrada a presena de TGF-β1 ativado no ncleo e no citoplasma de clulas estromais, e no endotlio de capilares em 100% dentre 19 ANJ estudados (33).

Como j dito anteriormente, um fator de crescimento que parece envolvido na patognese do ANJ o IGFII, pela sua significante superexpresso nesse tumor, juntamente com outros fatores como o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), sem entretanto o mesmo nvel de expresso (13). Em contraste, a expresso de IGF- 1R, um receptor do IGF associado tumorignese, no foi detectada no ANJ, sendo assim necessrio novos estudos em busca de uma melhor compreenso do verdadeiro papel do IGF no ANJ (26).

Foi detectada por imunohistoqumica uma alta expresso de c-Kit e NGF (fator de crescimento do nervo) em clulas estromais do ANJ, comparado a tecidos de plipos nasais (26) Altos nveis de c-Kit (CD117), uma protena com ao tirosina quinase da famlia dos receptores do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), j foram relacionados a outros tumores. Os altos nveis de c-Kit encontrados no ANJ tornam essa protena um possvel alvo teraputico de inibidores especficos da tirosina quinase. O outro fator de crescimento encontrado de forma importante, o NGF, parece exercer influncias na angiognese, e na diferenciao e funo mastocitria, o que ganha relevncia visto a j relatada grande quantidade dessas clulas no tumor (10).

O fator de crescimento de fibroblasto bsico (FGFb) outro fator mitognico que foi detectado no ANJ, tendo sido associado sua patognese (34). Esse fator tem conhecida ao estimulatria sobre o crescimento de clulas endoteliais, musculares e fibroblastos, sendo implicado nos processos de remodelamento tecidual, apoptose, cicatrizao, angiognese, e no crescimento tumoral. O ANJ, como qualquer outro tumor slido, depende do crescimento de vasos que ofeream aporte sua proliferao e crescimento, o que justifica a busca por fatores de crescimento proangiognicos em sua patognese.

A alta vascularizao do ANJ, confirmada por imunohistoqumica, est diretamente correlacionada ao fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). O VEGF expresso principalmente nas clulas estromais e vasos do ANJ, e est associado s regies no tumor de proliferao e alta densidade vascular (35). Nesse estudo porm, no foi encontrada correlao entre tamanho do tumor e sua vascularizao. Assim, a expresso do VEGF no ANJ est ligada maior densidade de vasos, mas no necessariamente sua agressividade (35). A maior densidade de vasos no ANJ est ainda relacionada a nveis aumentados de outros fatores de crescimento, como o bFGF e TGF- β, e tambm expresso de receptores do VEGF. Esses achados podem ajudar a explicar as caractersticas peculiares de crescimento estromal excessivo e alta densidade de vasos do ANJ. Alm disso, a inibio da liberao e funo desses fatores de crescimento um possvel alvo teraputico para certos casos de ANJ (36). Em uma outra grande srie, vinte quatro casos dentre vinte e sete tiveram marcao significativa de VEGF, enquanto que a marcao de TGF-beta foi encontrada em quatorze casos, podendo ambos exercerem um papel na patognese tumoral pela promoo da angiognese e proliferao celular (37).

Outra constatao importante do estudo de SCHUON et al. que a expresso de Hif-1α, uma molcula relacionada via do VEGF e ao estado de hipxia, foi demonstrada em clulas estromais e vasos do ANJ (36). Esse marcador de hipxia localizado pode indicar a presena de vasos no funcionais. Desse modo a alta densidade de vasos no ANJ no significa necessariamente uma devida oferta tecidual de oxignio (36).

A caracterstica manifestao do ANJ em indivduos do sexo masculino e jovem, em um perodo de grande influncia hormonal, sempre levantou suspeita a cerca do papel dos hormnios sexuais em sua patognese. Desde que uma anormalidade no eixo hormonal hipotalmico foi proposta por SCHIF (38), como teoria da patognese do ANJ, a expresso de receptores hormonais no ANJ j foi alvo de diversos estudos. FARAG e colaboradores demonstraram receptores andrognicos especficos no ANJ com maior afinidade pela diidrotestosterona que pela testosterona (39). No ANJ, agentes anti-andrognicos como a flutamida podem diminuir a taxa de crescimento do ANJ in vitro (40), e alm do receptor andrognico, outros receptores esterides j foram detectados (39,41). Entretanto, no so encontradas alteraes nos nveis sricos de hormnios sexuais (39,42) nem alteraes na maturidade sexual de pacientes com ANJ. Mais recentemente, a definio do tumor como dependente de andrognios tem sido questionada (43), o que pode ajudar a explicar os resultados inconclusivos e a imprevisibilidade do tratamento com anti-andrognicos (44,45). Apesar da controvrsia existente, a via de estimulao hormonal permanece sendo um potencial alvo teraputico do ANJ. Novos ensaios clnicos so necessrios para que seja definida a real relevncia dessa abordagem (46).


DISCUSSO

O extenso conhecimento sobre a patologia do ANJ comeou a ser estabelecido h dcadas, com a descrio dos achados morfolgicos clssicos. A histologia e microestrutura do tumor foram mais recentemente esclarecidas (ver aspectos gerais da microscopia na Figura 2). Apesar dos avanos no campo da descrio antomopatolgica, existem poucos estudos a cerca dos aspectos moleculares e genticos do ANJ. A maioria das investigaes sobre a gentica do ANJ leva a resultados inconclusivos ou que adicionam pouco ao conhecimento existente sobre o tumor. O acmulo nuclear de β-catenina, um coativador do receptor andrognico, pode ser responsvel pela sua quase exclusiva seletividade ao sexo masculino. Essa explicao consistente com os achados de nveis sricos normais de hormnios em pacientes com ANJ.

Para o crescimento e metstase de tumores slidos, fatores de crescimento angiognicos so essenciais. O desenvolvimento do ANJ parece ser influenciado por VEGF, TGF-β1 e IGFII, porm o real estmulo produo desses mediadores ainda no foi claramente definido. As possveis conseqncias teraputicas desses achados so tambm desconhecidas.

Nenhuma teoria sobre a patognese do ANJ pde explicar se evento inicial do seu desenvolvimento ocorre no endotlio ou no estroma tumoral. Assim, existem ainda desafios no entendimento da imunopatognese do ANJ, como o estudo fenotpico da resposta imune anti-tumoral in situ. necessrio o estudo de alteraes genticas nos tumores primrios, atravs de tcnicas "high-throughput" com anlise de expresso em tempo real de grupamentos de genes correlatos, para a deteco de possveis preditores de risco aumentado de recorrncia. Esses preditores podero ajudar no seguimento dos pacientes, aps a remoo cirrgica.


CONSIDERAES FINAIS

So diversas as controvrsias a respeito da patognese do ANJ. Porm, ainda que parcialmente, fatores genticos e moleculares podem explicar a caracterstica agressiva e angiognica do tumor, alm de sua seletividade em relao ao sexo.


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1. Doutor em Otorrinolaringologia pela FMUSP. Chefe do Servio de Otorrinolaringologia Santa Casa Bahia.
2. Acadmico da Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia. Estudante de Iniciao Cientfica do Centro de Pesquisas Gonalo Moniz, FIOCRUZ - BA.
3. Acadmica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia.
4. Doutoranda em Patologia pelo Centro de Pesquisas Gonalo Moniz, FIOCRUZ - BA. Mdica Otorrinolaringologista do Servio de Otorrinolaringologia do Hospital Santa Izabel, Salvador - BA.
5. Doutorando em patologia pelo Centro de Pesquisas Gonalo Moniz, FIOCRUZ - BA. Mdico do Servio de Imunologia do Hospital Universitrio Professor Edgard Santos, Universidade Federal da Bahia, Professor de Imunologia Mdica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia.

Instituio: Servio de Otorrinolaringologia, Santa Casa de Misericrdia da Bahia - Hospital Santa Izabel. Salvador / BA - Brasil.

Endereo para correspondncia:
Nilvano Alves de Andrade
Praa Conselheiro Almeida Couto, 500 - Nazar
Salvador / BA - Brasil - CEP 040050-410
E-mail: nilvano@gmail.com

Artigo recebido em 18 de maio de 2008.
Artigo aceito em 31 de julho de 2008.
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