INTRODUÇÃO

O papel da autoimunidade no orelha interna ainda permanece obscuro. Nas últimas três décadas, vários pesquisadores vêm buscando esclarecimento de possíveis causas que possam originar as denominadas "doenças auto-imunes do orelha interna". Lehnhart1, em 1958, foi o primeiro a mencionar que a hipoacusia neurossensorial (HNS) bilateral poderia resultar de processo de agressão auto-imune no orelha interna. Posteriormente, alguns autores descreveram a perda auditiva de um ouvido após procedimento cirúrgico no ouvido contralateral, bem como as reações histológicas auto-imunes na cóclea e perda auditiva em cobaias albinas decorrentes de imunização com tecido coclear homólogo2,3,4. Em 1974, Schiff e Brown5 postularam que a melhora da surdez súbita, com o uso de hormônio adrenocorticotrópico e terapia heparínica, pudesse ser evidência de vasculite de etiologia auto-imune. Finalmente, em 1979, Mc Cabe e cols6 relataram diversos casos de HNS que foram tratados com sucesso através de terapêutica imunossupressora, introduzindo a hipoacusia neurossensorial de origem auto-imune (HNSAI), como entidade clínica distinta.

CONSIDERAÇÕES SOBRE A IMUNIDADE DA ORELHA INTERNA

Em muitos aspectos, a imunidade do labirinto assemelha-se à do cérebro. A barreira hêmato-labiríntica separa o labirinto da circulação sangüínea, mantendo as características iônicas do ambiente coclear. As imunoglobulinas estão presentes na perilinfa, na relação de 1/1.000, quando comparadas à tiulagem sangüínea7,8,9 (similar ao nível existente no líquido céfalo-raquidiano).

Contudo, a orelha interna parece ser mais imunorresponsiva que o cérebro, pois o antígeno presente na cóclea rapidamente estimula a imunidade sistêmica. Quando um antígeno é introduzido no orelha interna de animais previamente sensibilizados, observa-se resposta imune caracterizada por infiltração celular, reação inflamatória, dano coclear, aumento de anticorpos (AC) na perilinfa e elevação da produção de ACs locais10,11. A reação provocada é mais intensa por via endolinfática que pelo ouvido médio, simulando a via peritoneal. O saco endolinfático está intimamente envolvido com o processo, pois sua destruição ou obliteração experimental reduz de maneira significativa a resposta antigênica, bem como o dano coclear12 .

O saco endolinfático possui população fixa de linfócitos13, mas curiosamente, os linfócitos que aparecem na orelha interna durante a resposta imunológica são provenientes da circulação sangüínea. O ponto de entrada dos glóbulos brancos, na orelha interna, parece ser a veia modiolar espiral (VME) que, na cóclea, tem função similar às veias pós-capilares de outros tecidos. Durante a resposta imune secundária, as células endoteliais da VME são ativadas, assumindo as características de veias endoteliais diferenciadas14. Estas expressam moléculas de adesão intercelulares15, recrutando linfócitos da circulação, com a provável contribuição de outras moléculas de superfície.

A resposta imune da orelha interna é fundamental na proteção contra a infecção; no entanto, o processo inflamatório associado pode produzir danos ao delicado tecido coclear. Além disto, existem evidências de que o próprio tecido da cóclea pode ser alvo de reação auto-imune16.

Após a identificação da heat shock protein 70 (hsp 70), como importante antígeno na reação auto-imune, algumas hipóteses foram levantadas. Um dos papéis das hsp 70, também chamadas de "proteínas de stress", é o de carreador de proteínas desnaturadas através das membranas celulares na célula normal e em episódios de stress. Com o aumento desses metabólitos, há aumento concomitante da atividade das hsp 70 18. Difícil é avaliar se a presença dessas proteínas, no processo, ocorre primariamente ou é secundária a algum estímulo.

Já foram encontrados anticorpos anti-68 kD (peso molecular da hsp 70), tanto em doenças auto-imunes, em especial a retocolite ulcerativa, como na doença de Lyme. A relação da família das hsp a doenças bacterianas merece comentário especial: a orelha média é alvo freqüente de infecções e dado que as bactérias podem produzir as proteínas de stress, é possível que estas penetrem pela janela redonda, atingindo a orelha interna. Após repetidas infecções, a presença das proteínas estranhas induziria à produção de anticorpos, já que a orelha interna possui capacidade imunológica 18. Estas observações são hipotéticas, mas abrem muitas possibilidades de dúvidas a respeito do assunto.

Histopatologia

A principal imunoglobulina encontrada no espaço perilinfático é a IgG, seguida da IgM e IgA, que aparece três semanas após o início do processo inflamatório 18. No primeiro estágio, aparecem os macrófagos, seguidos pela linhagem T-helper. Após três semanas, surgem as células T-supressoras, que são os principais elementos encontrados nos processos crônicos da orelha interna.

Os principais achados histopatológicos são: degeneração do gânglio espiral, atrofia do órgão de Corti, degeneração da estria vascular, dilatação da escala média, precipitação e atrofia do ducto endolinfático, presença de macrófagos e precipitados na endolinfa, além de infiltrado perivascular16, 19.

ASPECTOS CLÍNICOS DA DOENÇA AUTO-IMUNE DA ORELHA INTERNA

Incidência

A HNSAI geralmente acomete mulheres de meia idade. Estudo de Hughes e col. 20 demonstrou predomínio do sexo feminino (65%) em relação ao masculino (35%). Harris e col16 também observaram, em série de 279 pacientes, 63% de mulheres. Este fato condiz com a prevalência feminina encontrada em outras patologias auto-imunes do organismo.

História Clínica

Quando o paciente chega ao consultório do especialista para avaliar a função auditiva e vestibular, encaminhado por colega que já venha tratanto processo reumático sistêmico, o diagnóstico é mais fácil, pois de imediato associamos o quadro otológico ao de base. No entanto, quando se trata de processo auto-imune local, não pensamos de imediato nessa etiologia.

O quadro clássico é o do paciente que apresenta hipoacusia rapidamente progressiva, que evolui durante algumas semanas. Ocasionalmente, o quadro pode ser camuflado com a coexistência de otite média secretora, para a qual prescreve-se antibioticoterapia. Apesar da terapêutica, e mesmo na ausência de otite secretora, a audição continua a cair, geralmente de forma flutuante. Este fato, associado à presença de zumbido e plenitude auricular, que ocorre em aproximadamente 25 a 50% dos casos, geralmente leva ao diagnóstico de doença de Meniere. Com o passar do tempo, a audição continua a declinar até total deterioração, quando o outro ouvido começa a apresentar os mesmos sintomas. Normalmente, é neste momento que a hipótese de doença auto-imune do orelha interna é considerada e é instituido o tratamento a base de corticóide16.

A perda auditiva bilateral ocorre na maioria dos pacientes (79%) e, em aproximadamente um terço dos casos, não está associada com sintomas vestibulares 20, pois o acometimento gradual do sistema promove a habituação do organismo. Grande parte dos sintomas iniciais típicos da doença de Meniere desaparecem com o tempo.

A coexistência entre HNSAI e doença sistêmica auto-imune foi encontrada em 29% dos pacientes 19.

DIAGNÓSTICOL LABORATORIAL

Muitas pesquisas têm sido feitas com o intuito de desenvolver testes específicos na detecção de doenças auto-imunes do orelha interna. Para isto, a purificação dos antígenos localizados nesta região se fez necessária. Nas primeiras publicações a respeito do assunto, as proteínas da orelha interna foram extraídas de macerado do tecido labiríntico, sendo o extrato utilizado como antígeno no estudo otoimunológico. Contudo, a extração e o fracionamento destas proteínas são necessários, pois cada componente da orelha interna, com sua estrutura histológica e função fisiológica específicas, deve possuir antigenicidade particular. Da mesma forma, seria importante identificar em quais componentes da orelha interna os sítios antigênicos estariam localizados e quais interações antígeno-anticorpo seriam as mais importantes na patogênese e no desenvolvimento da doença20.

Os antígenos foram extraídos, a princípio, da orelha interna de seres humanos e outros mamíferos. No primeiro caso, o tecido foi retirado durante procedimento cirúrgico (translabirintectomia) de neurinomas do acústico6,21. No entanto, esta fonte é extremamente limitada, sendo ainda difícil a coleta de todo o tecido da orelha interna, durante a operação. Desta maneira, os mamíferos tornaram-se o principal substituto para a extração deste material21.

TESTES ESPECÍFICOS

O Anticorpo anti proteína 68K - Western blot

Alguns autores observaram que o soro de pacientes portadores de HNSAI e surdez súbita, reagiam com antígenos da estria vascular de hamster21. As proteínas que reagiam ao soro foram mais tarde purificadas e identificadas pelo seu peso molecular. Alguns dos sítios reagentes dessas proteínas foram também isolados em nervos cranianos, rim e cérebro. Harris e col. 22 observaram que as proteínas de 68 kiloDaltons (kD) eram agredidas exclusivamente pelo soro de pacientes portadores de surdez rapidamente progressiva. A partir dessa observação, descreveram o método Western Blot que determina, através de imunoeletroforese, a reatividade do soro dos pacientes contra a proteína 68KD (70hsp), extraída do tecido renal de bovinos. O método, atualmente, é considerado altamente sensível na pesquisa de anticorpos anti-cóclea nos pacientes portadores de HNSAI.

Em estudo posterior, utilizando este método em 279 pacientes portadores de HNS rapidamente progressiva, os autores observaram a positividade do exame em 32% dos casos estudados, atribuindo ao teste um alto grau de especificidade e baixa sensibilidade quando utilizado na população em geral. Moscicki23 também demonstrou em 11 pacientes a existência destes AC através da análise do Western Blot, em que houve melhora da audição com a instituição de tratamento imunossupressor. Tais achados confirmam a boa resposta frente à terapêutica com cortocoesteróide em cerca de 70% dos pacientes que apresentam positividade para o teste AC anti-68KD (70hsp).

Estudos recentes observaram que este antígeno da orelha interna apresenta a mesma faixa de peso molecular (62 a 68.000KD) encontrada em experimentos animais, em que foi provocado o quadro de HNSAI. Além disto, a eletroforese gel de 2 dimensões demonstrou que os anticorpos que reagiram com os antígenos da orelha interna apresentam não apenas o mesmo peso molecular, mas também ponto isoelétrico idêntico ao dos animais de experimentação, com perda auditiva induzida experimentalmente16.

Concluindo, o Ac-anti 68kD é teste altamente específico para a HNSAI, sendo sua positividade ao redor de 89%, na fase ativa da doença. Aproximadamente 70% dos pacientes que apresentam o exame positivo apresentam boa resposta ao tratamento com corticóides, contra 15% nos pacientes que apresentam teste negativo.

A transfomação linfocitária

Consiste em método que expõe os leucócitos mononucleares, preparados a partir do sangue do paciente, a várias diluições de antígeno. A avaliação do teste é feita através de controles positivos e negativos. Os linfócitos são, então, examinados a partir de técnicas de cintilografia e comparados com os controles por avaliações estatísticas. Seu valor preditivo está ao redor de 80% e é considerado ao lado do Western blot, um dos testes mais específicos no diagnóstico da otoimunologia moderna24.

O papel do colágeno tipo II

Os dados da literatura são controversos em relação ao papel do Anticorpo anti-colágeno tipo II. Alguns autores publicam resultados que apresentam grande porcentagem de pacientes portadores de HNS bilateral progressiva idiopática que apresentam títulos elevados do Ac anti colágeno II, observando-se, ainda, correlação entre elevados títulos do Ac e boa resposta frente à terapêutica com corticoesteróide25,26. Há outros estudos, que observam a presença dos Ac em apenas 1 para 8 casos com doença da orelha interna responsiva a corticóide27. Já Gottschlich e col.28 não identificaram Ac contra a região 130KD (peso molecular do colágeno tipo II) em indivíduos com HNS rapidamente progressiva.

Em nosso meio, Cruz29 descreveu alterações na estrutura coclear de animais sensibilizados com colágeno tipo II (vacuolização da estria vascular e diminuição do número de núcleos celulares no gânglio espiral) de maneira mais significativa, quando comparadas às obtidas em outros, que receberam transferência passiva de AC anti-cóclea30. Porém, o papel desta proteína no processo auto-imune permanece obscuro.

É importante ressaltar que os ACs anti-colágeno tipo II também podem estar presentes em pacientes com artrite reumatóide (AR) e policondrite recidivante (PR), sendo a HNS prevalente nestes casos.

Sobre os imunocomplexos circulantes

Os imunocomplexos circulantes (ICC) possuem importante papel em vasculites e glomerulonefrites, e têm sido freqüentemente relacionados com a perda auditiva. A evidência deste fato inclui a detecção de ICC no sangue e seu depósito nos órgãos, resultando em dano tecidual devido à ativação da cascata de complemento. Os ICC podem ser detectados no plasma e em depósitos eletro-densos no tecido através da imunofluorescência 24. Sua presença no sangue determina a suspeita de processo auto-imune em andamento.
O sistema complemento - C1q

Para que haja precipitação dos ICC e lesão tissular, deve haver precipitação após consumo de frações específicas do complemento. Nesse sentido, investigamos a fração C1q, que apresenta especial afinidade pelos imunocomplexos, encontrando-se reduzida em seus níveis sangüíneos nos pacientes portadores de HNSAI 24.

HLA: Uma promessa para o futuro

O avanço da pesquisa a nível molecular tem permitido o diagnóstico de muitas doenças auto-imunes a partir da investigação do HLA. Já foi relatada a incidência de 51% do HLA Cw7 em pacientes com HNSAI, quando comparados ao grupo controle31. Na Inglaterra, foi descrita incidência de 75% do mesmo do HLA Cw7 em pacientes portadores de Doença de Menière32. Outros estudos apontam a maior incidência do HLA B16 e B18 em portadores de HNSAI e do HLA DR2 e Cw4, com freqüência muito maior que no restante da população33,34.

Nossa conduta diagnóstica

A pesquisa do AC anti-proteína 68KD (70hsp) é, atualmente, o teste mais específico na otoimunidade, embora raramente realizada em razão de seu custo elevado e acesso difícil. Na prática diária, nossa conduta tem seguido o seguinte critério:

- "Screening" hematológico:

Inespecífico: hemograma, VHS,fator reumatóide, mucoproteínas

Específico: FAN, ICC circulantes, complemento total e frações, AC anti-colágeno tipo II.

Embora seja preconizada a realização dos testes mencionados, muitas vezes ficamos sem diagnóstico definitivo, pois os níveis séricos indicados para positivar os exames raramente são atingidos no caso de processo localizado e limitado, como é o caso do saco endolinfático. Sendo assim, há pouca relação entre a positividade dos testes citados e a resposta ao tratamento35. Dessa forma, persistindo a suspeita clínica de HNSAI, embora sem confirmação laboratorial, optamos pelo teste de corticóide, como meio de confirmar a hipótese diagnóstica inicial.

- Teste de Corticóide

Clinicamente, fica mais prática a utilização do chamado "teste de corticóide", que consiste em observar o tipo de resposta audiométrica ao uso da prednisona. O teste é realizado com a administração de prednisona, na dose de 1 mg/kg/dia, durante período de 15 a 20 dias16. A positividade é dada pela melhora dos limiares tonais ao fim do teste, que fecha o diagnóstico de reação auto-imune da orelha interna.

TRATAMENTO

Corticoterapia

Os pacientes que apresentam instalação de hipoacusia e evidências de autoimunidade devem ser submetidos à terapêutica imunossupressora. O tratamento inicial deverá ser realizado através do uso de esteróides. Usamos a dose de 1 a 2 mg/Kg/dia de prednisona (dose usual de 60 mg ao dia), durante 4 semanas. Os pacientes com boa resposta devem continuar a receber doses elevadas por mais 1 ou 2 meses, sempre com controles audiométricos mensais. Posteriormente, o corticóide deve ser retirado de forma gradativa e decrescente16. Outros autores, após o primeiro mês com dose de 1 mg/Kg/dia, reduzem drasticamente a dose para 20 mg/dia no adulto, e lentamente a partir de então. Atualmente, a melhor opção de tratamento é o deflazacort, que deve ser utilizado na proporção de 1,5 mg para cada 1 mg de prednisona, seguindo-se o mesmo esquema terapêutico. Não existem estudos determinando o tempo ideal para o tratamento de manutenção.

As contra-indicações ao uso de esteróides incluem: gestação, hipersensibilidade ao medicamento, úlcera péptica, história de tuberculose, hipertensão, glaucoma, diabetes, vacinação recente e outras. Elevadas doses de esteróides podem gerar efeitos adversos, como: taquicardia, agitação, euforia, insônia, sudorese, aumento do apetite com conseqüente ganho de peso e poliúria. Estes efeitos podem ser atenuados através da ingesta da dose plena do esteróide em tomada única, ou administração em dias alternados. O tratamento a longo prazo pode acarretar a Síndrome de Cushing e, de maneira bastante rara, a necrose asséptica da cabeça do femur 36.

Imunossupressores

Em casos não responsivos, os agentes citotóxicos podem ser adicionados. A ciclofosfamida deve ser utilizada, na dose de 2 a 5 mg/Kg/dia, em 1 tomada diária, pela manhã, conjuntamente com a ingesta de bastante líquido, devido à sua nefrotoxicidade. A administração da ciclofosfamida tem sido associada ao desenvolvimento de cistite hemorrágica e doenças malignas do trato urinário. Nestas condições, o metotrexate e a azatioprina têm sido recomendados. Devido à atividade leucogênica destes agentes citotóxicos, os linfócitos e neutrófilos devem ser monitorizados, através de exames de sangue, para que seus títulos não se tornem inferiores a 3.000 cel/mm3 e 1.000 a 1.500 cel/mm3, respectivamente16 . É fundamental informar ao paciente os riscos relacionados ao tratamento, que deve ser feito com a ajuda de reumatologista ou hematologista/oncologista.

Em estudo realizado com 66 pacientes, McCabe 37 notou melhora mais rápida com o uso de ciclofosfamida, quando comparada à prednisona. A terapêutica incluiu triagem inicial, com elevadas doses de esteróides, por 3 semanas. Se houver resposta positiva frente a esta tentativa, a ciclofosfamida é associada à prednisona por período de 3 meses. Ao final deste período, a ciclofosfamida é interrompida e a prednisona é retirada lentamente. Se a audição voltar a cair, a combinação dos fármacos, nas doses originais, é retomada.

Acreditamos que o tratamento com corticóides, com preferência ao deflazacort, durante o tempo mencionado, é a melhor opção terapêutica. Embora haja relatos que descrevem boa resposta aos imunossupressores, após tentativas frustradas com esteróides, no HC-FMUSP não temos observado o mesmo. Os casos em que foi institituída a ciclofosfamida, após ausência de resposta ao tratamento com esteróides, apresentaram evolução precária.

Plasmaferese

Nos casos ainda resistentes, a plasmaferese deve ser considerada diariamente por 5 dias, seguida de dias alternados, por 2 semanas e 2 vezes por semana, no total de 10 sessões, por 1 mês, quando os resultados da terapêutica voltarão a ser observados. Se a resposta for positiva, o tratamento de manutenção pode ser feito a cada 10 dias, ou menos. Durante a plasmaferese, os esteróides e a ciclofosfamida devem ser continuados para potencializar o efeito imunossupressor e prevenir a produção contínua de anticorpo13. Entretanto, no HC-FMUSP não temos experiência com tal conduta.

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1- Assistente doutor da Disciplina de Clínica Otorrinolaringológica do HCFMUSP.
2- Médico residente da Disciplina de Clínica Otorrinolaringológica do HCFMUSP.
3- Médico residente da Disciplina de Clínica Otorrinolaringológica do HCFMUSP.
4- Assistente doutor da Disciplina de Clínica Otorrinolaringológica do HCFMUSP.

Disciplina de Clínica Otorrinolaringológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP - Serviço do Professor Aroldo Miniti.