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Ano: 2008  Vol. 12   Num. 4  - Out/Dez Print:
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Manifestaes Otorrinolaringolgicas da Fibrose Cstica: Reviso da Literatura
Otorhinolaryngologic Manifestations of Cystic Fibrosis: Literature Review
Author(s):
Carolina Pimenta Carvalho1, Daniel Caldeira Teixeira2, Ana Carolina Gonalves Ribeiro3, Aureliano Carneiro Barreiros4, Marconi Teixeira Fonseca5
Palavras-chave:
fibrose cstica, sinusite, plipos nasais
Resumo:

Introduo: A Fibrose Cstica a doena gentica autossmica recessiva mais comum entre caucasianos. Ocorre devido a mutaes no gene que codifica protena reguladora de conduo transmembrana, acarretando deficincia transporte de cloro. Objetivo: Realizar reviso da literatura sobre Fibrose Cstica, enfatizando manifestaes otorrinolaringolgicas. Mtodo: Utilizou-se consulta do banco de dados on line do Pub Med, aplicando a pesquisa dos termos Fibrosis Cystic and Sinusitis e Mucoviscidosis and Sinusitis. Consideraes Finais: Embora no seja a principal causa de morte, as manifestaes otorrinolaringolgicas da Fibrose Cstica trazem importante morbidade para estes pacientes.

INTRODUO

A Fibrose Cstica uma exocrinopatia grave que afeta principalmente pacientes caucasianos. a doena autossmica recessiva mais letal que afeta essa populao (1,2), ocorrendo na freqncia de 1 para cada 2000 a 2500 nascidos vivos na Europa (3). Nos Estados Unidos, aproximadamente 30000 pessoas so afetadas, com a freqncia de um gene a cada 20 a 25 pessoas. menos freqente em pacientes Africanos e Asiticos, ocorrendo em 1 para 15300 e 1 para 32100, respectivamente (4).

A fim de estudar melhor esta doena, resolvemos realizar uma reviso da literatura analisando artigos encontrados no Pub Med. A pesquisa foi feita utilizando os termos "Fibrosis Cystic and Sinusitis", sendo encontrados 304 artigos e 214 artigos com "Mucoviscidosis and Sinusitis", que estavam contidos no primeiro grupo. Uma pr seleo foi realizada excluindo artigos que no estavam em lnguas portuguesa, espanhola ou inglesa, caindo para 102. Estes tiveram seus resumos estudados e foram retirados os que no abordavam manifestaes otorrinolaringolgicas da Fibrose Cstica. Foram solicitados, portanto, 63 artigos atravs Capes, Bireme e Ovid, conseguindo um total de 34, compreendendo os anos de 1981 a 2007.


REVISO DA LITERATURA

Mutao


A mutao da Fibrose Cstica foi localizada num gene encontrado no brao longo do cromossoma 7 (7q31) que codifica a protena reguladora de conduo transmembrana na Fibrose Cstica (CFTR). Essa protena bomba de cloro dependente de adenosino-monofosfato cclico (AMPc), cuja mutao leva a falha no transporte de tal on (1,4).

Existem mais de 1000 mutaes identificadas, sendo a mais comum a deleo de trs pares de bases que codificam a fenilalanina na posio 508, conhecida como delta F508 ou DF508 (4,5).

A mutao CFTR pode ser dividida em cinco categorias: 1)Ausncia de produo da CFTR; 2)Produo da CFTR, porm falha no processamento e transporte intracelular; 3)Transporte intracelular normal, porm desregulao na membrana celular; 4)Expresso normal da membrana celular, porm alterao na condutncia do cloro e 5) Sntese diminuda. As classes de 1 a 3 so associadas a doena mais grave (4).

Manifestaes clnicas

Tambm chamada de Mucoviscidose, a Fibrose Cstica caracteriza-se por um mecanismo anormal de transporte inico sistmico, o que gera permeabilidade diminuda ao cloro (6), ocasionando infeces pulmonares recorrentes; doena pulmonar obstrutiva crnica; rinossinusites; polipose nasossinusal; m absoro gastrointestinal secundria insuficincia pancretica, leo meconial; prolapso retal e infertilidade por obstruo dos ductos deferentes (5,7).

No epitlio das glndulas sudorparas, leva a baixa absoro de cloro e sdio do lmen glandular, o que resulta em um suor com grande concentrao destes (1,8).

No epitlio respiratrio, h falha na secreo de cloro, o que acarreta uma absoro excessiva de sdio, resultando em maior influxo de gua para as clulas e, portanto, aumentando a viscosidade do muco (1,8). O muco torna-se cerca de 30 a 60 vezes mais espesso que o normal. No afeta de forma direta o batimento mucociliar, porm o mesmo torna-se ineficaz no clearance de substncia to viscosa, gerando estase, que predispe a obstruo dos stios e aumento de colonizao bacteriana (6,9,10,11).

As manifestaes otorrinolaringolgicas mais freqentes so rinossinusite crnica e polipose nasossinusal (2,4). A presena de doena nos seios paranasais observada em 100% dos pacientes (4,12). Os sintomas incluem obstruo nasal, rinorria, tosse, cefalia, dor facial e gotejamento naso-posterior (2,4,12), sendo estes raramente os primeiros a serem notados (13). (A doena pulmonar, com infeces de repetio, a 1 manifestao da Fibrose cstica em 40% dos pacientes) (14).

A faixa etria de maior ocorrncia de sintomas nasossinusais , em torno de, 5 a 14 anos (15), porm, baixa a incidncia de sintomas mesmo nesta faixa. Estes so subestimados devido a priorizao de manifestaes mais graves da doena, como infeces pulmonares e gastrointestinais, alm da adaptao que os pacientes apresentam aos sintomas nasossinusais e a falta de conhecimento do quanto essas manifestaes otorrinolaringolgicas interferem na qualidade de vida e na progresso do quadro pulmonar (15).

A incidncia de polipose em pacientes com Fibrose Cstica varia na literatura de 6 a 67% (1), com pico entre a idade de 4 e 12 anos (8), sendo incomum abaixo de 4 e voltando a tornar-se raro o seu aparecimento aps os 20 anos (16). J na primeira avaliao otorrinolaringolgica, 75% das crianas com Fibrose Cstica apresentam polipose bilateral (17).

Uma hiptese para explicar a formao dos plipos de que a liberao de fatores de crescimento pela infeco crnica leva a proliferao de tecido submucoso, edema e prolapso da mucosa, que visto como polipose nasal (9,18). H ainda hiperplasia de clulas caliciformes, metaplasia de clulas escamosas e perda de clulas ciliadas aumentando a espessura do muco, o que contribui para o ciclo vicioso (4,18).

Estudos demonstram diferena histopatolgica entre os plipos encontrados em pacientes com Mucoviscidose e os sem esta doena. Os primeiros possuem fina membrana basal, no possuem hialinizao submucosa, apresentam mucina cida abundante nas glndulas mucosas e uma predominncia de neutrfilos. Os plipos de pacientes sem Fibrose Cstica apresentam membrana basal espessa, infiltrao eosinoflica e mucina neutra (2,4,19). Rowe-Jones et al no encontram diferena estatisticamente significante no nmero de pacientes com polipose e eosinofilia quando comparados pacientes com e sem Fibrose Cstica, apesar de terem encontrado mais eosinfilos no grupo sem essa doena e neutrfilos nos mucoviscidticos (18).

Era de se esperar que pacientes com Fibrose Cstica apresentassem incidncia maior de otite mdia, uma vez que possuem muco espesso, dificuldade no clearance mucociliar e aumento da freqncia de sinusites. Porm, estes pacientes possuem ampla pneumatizao da mastide, o que indica que possuem poucos episdios de otites (20,21). Todd et al sugerem que o gene da tuba auditiva com boa conformao esteja atrelado ao gene da Fibrose Cstica, favorecendo a uma adequada aerao e drenagem do ouvido mdio (20).

Mucoceles so raramente encontradas em adultos e menos ainda em crianas. Diante de um diagnstico de mucocele deve-se levantar a hiptese de ser paciente com Fibrose Cstica. Sua manifestao se d atravs de edema orbital indolor, podendo apresentar ainda epfora, diplopia e quemose. Apesar de tais sinais e sintomas, a mucocele geralmente assintomtica, provavelmente devido ao seu crescimento lento e progressivo (5).

Microbiologia

Os pacientes com Fibrose Cstica esto freqentemente infectados. Os organismos mais encontrados so Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, α-streptococci e anaerbios. Encontramos ainda Staphilococcus aureus, Escherichia coli, Burkholderia cepacia, Acinetobacter sp e Stenotrophomonas maltophilia (2). Existe pouca informao quanto a bacteriologia em crianas menores. Muhlebach et al encontraram um grande nmero de Staphilococcus aureus como causador de sinusite em crianas com Fibrose Cstica e, Pseudomonas, s em pacientes de idade maior (22).

Pacientes que tiveram diagnstico de Fibrose Cstica na idade adulta apresentam menor freqncia de colonizao por P. aeruginosa do que os diagnosticados na infncia. Os germes mais encontrados nos pacientes com diagnstico tardio so o S. aureus, seguido de Burkholderia cepacia, bem como Mycobacterium no tuberculosis (7).

Cndida albicans o fungo mais isolado em pacientes com Fibrose Cstica, com incidncia de 60 a 75%, seguido do Aspergillus fumigatus, 6 a 57%, de acordo com Wise et al (2).

H grande controversa quanto concordncia entre microorganismos encontrados em via area superior e inferior. Wise et al acreditam que em 80% dos casos so os mesmos microorganismos (2). Entretanto, para Muhlebach and col apenas a minoria dos pacientes possuem os mesmos germes. Eles compararam culturas de orofaringe e de lavado broncoalveolar na identificao de microbiota sinusal. No houve diferena entre os exames na identificao das bactrias, porm a sensibilidade dos mesmos foi muito baixa (40 a 50%) (22).

Radiologia

As alteraes radiolgicas so encontradas muito cedo em pacientes com Fibrose Cstica, mesmo nos assintomticos 8). Cerca de 90 a 100% dos pacientes maiores de oito meses j demonstram evidncia radiolgica da doena (19). Isto de tal importncia que a ausncia dessas alteraes excluem o diagnstico de Mucoviscidose (23).

Kennedy classifica as alteraes tomogrficas de sinusite crnica em quatro estgios: 1) Alteraes anatmicas, doena em um seio unilateral ou doena bilateral limitada ao etmide; 2) Doena bilateral em etmide com envolvimento de mais um seio paranasal; 3) Doena bilateral em etmide com envolvimento de dois ou mais seios em cada lado e 4) Polipose difusa. Krzeski et al encontraram predominncia dos estgios 3 e 4 em pacientes com Fibrose Cstica. Estes achados so compatveis com os de outros autores (3).

Existem vrias alteraes tomogrficas comumente encontradas nos pacientes com Mucoviscidose, sendo a trade descrita por Nishioka composta por extensa polipose nasossinusal, agenesia de frontal e abaulamento medial da parede lateral do nariz (3,23).

A incidncia de agenesia frontal em pacientes sadios de 5 a 9%, em contraste com 63% dos pacientes com Fibrose Cstica (3). A ocorrncia de agenesia e/ou hipoplasia de outros seios paranasais, como maxilares e esfenoidais tambm so comuns na Fibrose Cstica (3), assim como a ausncia de pneumatizao de agger nasi, clulas de Haller, concha mdia, entre outros (23). Isto provavelmente explicado pela infeco, que ocorre desde os primeiros meses de vida nestes pacientes, acarretando alteraes de desenvolvimento dessas estruturas. Por algum motivo ainda desconhecido, a mastide destes pacientes se desenvolve muito bem e os mesmos tm menor incidncia de otite mdia, como citado anteriormente (24).

A medializao da parede lateral nasal, muito encontrada na Mucoviscidose, ocorre devido polipose extensa e, em alguns casos, chega a tocar o septo nasal. Tais achados ocorrem numa freqncia de 60 a 80% dos casos, dependendo dos autores (3,9). Esta alterao est geralmente associada desmineralizao do processo uncinato (13,24), causado pela presso que os plipos exercem nas estruturas sseas, alm da ostete e periostite crnicas. Outros autores sugerem que esta osteopenia decorre das freqentes exacerbaes de sinusites (3)

rara a ocorrncia de nveis hidroareos nestes pacientes provavelmente devido a extenso da doena e da alta viscosidade do muco que ocupa os seios da face (9).

Diagnstico

O diagnstico da Fibrose Cstica realizado na presena de uma ou mais manifestaes clnicas j citadas, associada presena de duas mutaes no gene da Fibrose Cstica ou dois resultados positivos na prova do suor (4), (at 30 mmol/L normal, de 30 a 60 mmol/L duvidoso e maior 60 alterado) (25,26) ou alterao na diferena de potencial nasal (4).

De acordo com o grau de mutao encontrada nos pacientes existem inmeros fentipos da doena (23,27). O clssico inclui disfuno pancretica e das glndulas sudorparas (disfuno excrina), doena do trato respiratrio e m formao dos ductos deferentes. Esses pacientes normalmente tm seu diagnstico nos primeiros seis meses de vida (7). Algum dos critrios diagnstico, como por exemplo o teste do suor, podem falhar em certos pacientes, dificultando a sua identificao, podendo passar despercebido na infncia (7,27).

H ainda a presena de pacientes portadores de mutao no gene de condutncia transmembrana da Fibrose Cstica, os quais apresentam maior predisposio sinusite crnica, pancreatite recorrente ou obstruo de ducto deferente sem outros aspectos da doena, o que pode confundir o diagnstico (25,27,28,29).

Tratamento

O objetivo do tratamento reduzir os sintomas do paciente atravs do restabelecimento da ventilao e drenagem nasossinusal (30) controlar as infeces, acabar com reservatrio de infeco pulmonar e melhorar o estado nutricional do paciente (9,26).

Os pacientes com Fibrose Cstica, apesar do uso de medicamentos ou at mesmo de cirurgia, no ficam curados (10,31). Entretanto, os pacientes sem esta doena apresentam um ndice de cura espontnea de rinossinusite que pode chegar a 64,8% (32). O tratamento na Mucoviscidose basicamente para melhorar a qualidade de vida (30).

O tratamento nasal consiste na lavagem com soluo salina, corticosterides intranasais, terapia antimicrobiana e a cirurgia endoscpica funcional dos seios paranasais (FESS) (26).

A soluo salina tem o objetivo de fluidificar as secrees e higiene nasal. Pode ser usada isotnica ou em irrigaes hipertnicas que possuem a vantagem de descongestionar o nariz (4).

Os corticosterides tpicos nasais tm funo de diminuir a polipose, auxiliando na melhora dos sintomas. Os corticosterides orais no devem ser usados devido ao nmero aumentado de efeitos colaterais (4).

Os antibiticos so os mais importantes no tratamento da Fibrose Cstica. Estes devem cobrir Pseudomonas, Staphylococcus e tambm germes anaerbios (4,22). Os antibiticos mais utilizados so aminoglicosdeos e quinolonas, apesar de estas no serem liberadas para crianas pelo FDA. Outros utilizados so piperacilina, ceftazidima e imipenem (4).

Estudos comprovam que o uso de macroldeos, por exemplo a azitromicina, em pequenas doses e por perodo prolongado tm efeito imunomodulador, diminuindo IL-8 e o tamanho do plipos, sem atingir a concentrao plasmtica suficiente para ser bactericida (4,15).

A Dornase α, uma desoxirribonuclease recombinante humana, uma nova droga que age destruindo os DNAs liberados por leuccitos durante a inflamao. Estes DNAs liberados aumenta a viscosidade do muco e diminuem o clearance mucociliar. Pacientes tratados com a Dornase a tm melhora no edema mucoso, menor recorrncia de plipos e menor necessidade de nova cirurgia (4,6). Tal droga pode ser uma til ferramenta para melhoria dos sintomas e a extenso dos efeitos cirrgicos (6,30).

Quando todas essas medidas falham no controle da sinusite, deve-se pensar na cirurgia (4). Cerca de 15 a 20% dos pacientes vo necessitar de FESS (1,31).

As indicaes cirrgicas consistem em obstruo nasal, rinorria, tosse, dor facial, cefalia, mucocele e deteriorao da funo pulmonar, refratrios aos tratamentos medicamentosos (1,6,31).

A FESS no altera o crescimento facial como demonstraram Senior et al e Bothwell et al e bastante segura, com ndice de complicaes menor que 1% (32).

As cirurgias variam de uma simples polipectomia a uma pan-sinusectomia (4). Esta preferida por uns devido ao alto grau de infeco que pacientes com Fibrose Cstica tm e por tentar promover maior tempo livre de doena. Os que advogam sobre polipectomia, escolhem-na devido ao menor tempo cirrgico (33).

Sabe-se que os pacientes com Mucoviscidose apresentam maior risco cirrgico por causa da sua doena pulmonar avanada, extensa doena sinusal, alteraes anatmicas ocasionadas pelas cirurgias prvias, coagulopatia por deficincia de vitamina K, doenas pancreticas e hepticas, alm de deficincia nutricional (1,4).

Apesar disto, Schulte et al no apresentaram maiores taxas de complicaes e demonstrou que a anestesia geral, durando mais que uma hora, foi segura em todos os 42 casos estudados (31).

A principal complicao cirrgica a epistaxe, que pode ocorrer devido ao grau de polipose nasal, uso de medicaes pelo paciente e deficincia de vitamina K, que ocorre na freqncia de 6 a 55% dos pacientes com Fibrose Cstica. Alguns autores sugerem a reposio desta vitamina previamente cirurgia. H controversa quanto ao uso de tamponamento nasal ps sinusectomia. Alguns o utilizam de rotina (1).

Outra importante complicao a orbitria, com violao da lmina papircea. Pacientes com Fibrose Cstica apresentam maior risco de leso (12,2%), quando se compara com a populao normal, devido s anormalidades anatmicas (1,4). Apresentam ainda maior risco de fstula liqurica (4).

Diante do maior risco cirrgico, alguns indicam a internao hospitalar prvia para antibioticoterapia endovenosa e fisioterapia respiratria (17,31).

Os cuidados ps-operatrios so lavagens nasais abundantes, uso de antibiticos, desbridamento peridico de crostas e corticosteride tpico (4,8,33).

Apesar do tratamento rigoroso, a recorrncia uma regra (2,6), sendo que a mdia de tempo livre dos sintomas varia de 1 a 4 anos (13,31,33).

Weber et al realizaram um estudo sobre a protena catinica eosinoflica como marcador de inflamao nasal em pacientes com Fibrose Cstica. Observaram que pacientes com polipose extensa e os que tiveram mais recorrncias, apresentaram nveis mais altos desta protena. Talvez esta protena possa ser usada no futuro como marcador da atividade da Fibrose Cstica e, assim, guiar a terapia desta doena (34).

Prognstico

A Fibrose Cstica uma doena letal, cuja expectativa de vida de 40 anos aproximadamente (4). Antes do advento da antibioticoterapia, a morte ocorria na infncia, em virtude das infeces pulmonares graves, que levavam a bronquiectasias e falncia respiratria num pequeno espao de tempo (33).

A expectativa de vida varia de acordo com o sexo do paciente e poca do diagnstico. Foi observado que mulheres vivem em mdia 3 a 5 anos menos que os homens e pacientes, que tiveram seu diagnstico com idade maior que 36 meses, tm reduo no risco de morte de 50% quando comparados com os diagnosticados antes dos 6 meses. Isso ocorre provavelmente por ser mutao mais leve, no apresentando todos os estigmas da doena e podendo chegar at a idade de 60 anos (7).

A principal causa de morte continua sendo a complicao respiratria (7,14,22). ou cor pulmonale (31).


DISCUSSO

As alteraes genticas encontradas na Fibrose Cstica esto bem estabelecidas e os autores concordam que a mutao mais encontrada a deleo de trs pares de bases que codificam a fenilalanina na posio 508 do cromossoma 7 (4,5). Esta mutao altera o transporte inico sistmico, com conseqente aumento da viscosidade do muco e vrias manifestaes clnicas tais como, infeces de vias areas crnicas; alteraes no trato gastrointestinal e infertilidade (2,5,7).

Segundo Raynor and col, Eggesb and col, Madonna and col e McShane and col, no h alterao do batimento mucociliar, sendo o muco muito espesso, cerca de 30 a 60 vezes o normal, o responsvel pelo clearance ineficaz e o aumento das infeces (6,9,10,11).

A maioria dos autores revisados encontraram sintomas de obstruo nasal, rinorria, tosse, cefalia, dor facial e gotejamento naso-posterior como os principais sintomas otorrinolaringolgicos da Mucoviscidose, compatvel com o quadro de rinossinusite crnica e polipose nasal destes (2,4,12). Apesar de muito freqentes, nem sempre as manifestaes nasossinusais so as primeiras no diagnstico. Damas et al observa em seu estudo que, em 40% dos pacientes, a primeira manifestao infeco pulmonar recorrente (13,14). A faixa etria de maior ocorrncia de sintomas foi de 5 a 14 anos, coincidindo com o pico de incidncia de polipose (8,15).

Para Wise et al, Tandon et al e Sobol et al, h diferena histopatolgica entre os plipos encontrados em portadores de Fibrose Cstica e outros plipos nasais. No entanto, Rowe-Jones et al no encontraram diferena estatisticamente significante (2,4,18,19).

Os pacientes com Mucoviscidoses so cronicamente infectados por Pseudomonas e Staphilococcus, germes mais encontrados em adultos e crianas, respectivamente. Ainda no se sabe se microorganismos encontrados na via area superior so os mesmos da inferior. Wise et al encontraram em seu estudo 80% de concordncia entre esses germes, enquanto Muhlebach and col acreditam numa flora individual (2,22).

Diante de suspeita de Fibrose Cstica, um exame radiolgico negativo exclui o diagnstico devido ao alto ndice de alteraes encontradas nestes pacientes, mesmo em tenra idade (8,23).

O tratamento visa melhorar a qualidade de vida dos pacientes, visto que a cura ainda no possvel (30). Nos casos refratrios ao tratamento clnico, utiliza-se FESS, que muito segura, conforme demonstraram Schulte et al, Senior et al e Bothwell et al, mesmos nestes pacientes de Mucoviscidose que apresentam maiores riscos cirrgicos (31,32).

Apesar de o tratamento adequado, a recorrncia regra (2,6) e pacientes evoluem para bito principalmente por complicao respiratria segundo a maioria dos autores (7,14,22) ou por cor pulmonale de acordo com Shulte et al (31).


CONSIDERAES FINAIS

Apesar de no serem a principal causa de morte nos pacientes com Fibrose Cstica, as manifestaes otorrinolaringolgicas desta doena trazem importante morbidade para os mesmos. Com o advento da antibioticoterapia e da melhoria nas tcnicas cirrgicas houve um aumento na expectativa de vida, porm com qualidade de vida precria devido intensa sintomatologia. Esperamos que com novas drogas, como Dornase a e surgimento de outras, possamos promover melhoria nas condies de vida destes pacientes.


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1. Residente do 3 Ano de especializao em ORL.
2. Residente do 2 ano de especializao em ORL.
3. Pediatra do 1 ano de especializao em ORL.
4. Otorrinolaringologista. Preceptor do Servio de Otorrinolaringologia e Cirurgia Crvico-Facial do Hospital Socor.
5. Doutor em Otorrinolaringologia pela Faculdade de Medicina da USP. Coordenador do Servio de Otorrinolaringologia e Cirurgia Crvico-Facial do Hospital Socor.

Instituio: Hospital Socor. Belo Horizonte / MG - Brasil.

Endereo para correspondncia:
Carolina Pimenta Carvalho
Rua Augusto Moreira, 237 Apto 202 - Santa Amlia
Belo Horizonte / MG - Brasil - CEP: 31555-100
Fax: (+55 31) 3330-3294 - E-mail: cpcarvalho8@yahoo.com.br

Artigo recebido em 9 de Agosto de 2008.
Artigo aprovado em 19 de Novembro 2008.
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