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Ano: 2011  Vol. 15   Num. 1  - Jan/Mar Print:
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Expresso da p53 no Tumor e no Epitlio Oral em Pacientes com Cncer de Boca e Faringe
Expression of p53 in the Tumor and Oral Epithelium in Patients with Cancer of Mouth and Pharynx
Author(s):
Fabiane Dittrich Santos1, Jair Montovani2, Cleverson Teixeira Soares3, Ldia Raquel de Carvalho4.
Palavras-chave:
neoplasias bucais, neoplasias farngeas, genes p53, cocarcinognese.
Resumo:

Introduo: Expressiva porcentagem de pacientes com carcinomas de boca e faringe apresentam superexpresso da protena p53 induzida por tabaco, lcool e radioterapia. Objetivo: Descrever a expresso da p53 em reas de mucosa normal adjacente ao tumor e em carcinomas da boca e faringe. Mtodo: Estudo prospectivo, com seguimento clnico por um ano, de 24 pacientes com cncer espinocelular de boca e faringe. Foram feitas bipsias na neoplasia e em reas de mucosa normal adjacente ao tumor, antes e 9 meses aps a radioterapia, e realizado estudo imunohistoqumico da expresso da p53. Resultados: Antes da radioterapia, houve alterao da expresso da p53 em 20 das 24 bipsias feitas na neoplasia e em 14 nas de mucosa normal adjacente ao tumor. Onze paciente morreram antes de 1 ano de seguimento clnico. Dos 2 pacientes iniciais com aumento da p53 aps a radioterapia continuava aumentada em 7 na rea da neoplasia e em 6 nas reas de mucosa normal. Observou-se associao da p53 com o tabagismo e estdio do tumor (p < 5%) mas no com o grau de diferenciao celular e alcoolismo. Concluso: O aumento da expresso da p53 foi observado tanto na rea da neoplasia como em mucosa normal na maioria dos pacientes com carcinoma de boca e faringe antes e aps a radioterapia. Houve correlao estatisticamente significante da expresso da p53 com o tabagismo e estdio da neoplasia.

INTRODUO

O cncer de cabea e pescoo (CCP) tem uma incidncia de dois a trs por cento de todas as neoplasias humanas e ocupa a sexta posio como o cncer mais frequente em todo o mundo. Tipicamente ocorre mais em pacientes do sexo masculino, entre a quinta e oitava dcada de vida, sendo menos comum em pacientes com menos de 45 anos de idade. Quarenta por cento do cncer de cabea e pescoo se localizam na cavidade oral, 25% na laringe, 15% na faringe e 20% ocorrem em outros stios, incluindo as glndulas salivares. O CCP representa importante problema de sade, sendo responsvel por quase 200.000 mortes anualmente em todo o mundo. Na ndia, o carcinoma espinocelular da boca (CEC) corresponde, aproximadamente, a 50% dos novos casos de cnceres diagnosticados e tem sua incidncia crescente, apesar dos avanos na preveno e em novas terapias (1,2). Porm, as taxas de morbidade e mortalidade tiveram poucas melhorias durante os ltimos 30 anos, principalmente quando ele ocorre em pacientes jovens, antes da quarta e quinta dcadas de vida (3,4). Observaes clnicas recentes mostraram que o cncer oral em pacientes jovens tem uma etiologia e progresso clnica particular, nas quais predominam fatores genticos independentes de fatores exgenos carcinognicos, como o tabagismo e o alcolismo (5,6,7).

Quando ocorre a exposio a carcinogenticos em clulas como as da boca e faringe, pode haver a "malignizao" dessas clulas, tendo como primeiro momento o aparecimento de clulas atpicas e displsicas, com diversas alteraes genticas e moleculares, cuja resultante final uma neoplasia (7,8). Assim, clulas geneticamente alteradas, gradualmente proliferam-se e se expandem para reas vizinhas, ainda sem neoplasias, mas j vulnerveis a mutaes celulares. Essas reas, normais ao exame clnico e a macroscopia ptica, tm potencialidade para evolurem para neoplasias, o que explicaria muitas das situaes de recidivas neoplsicas e de ocorrncia de um segundo tumor primrio (9,10). A probabilidade que isso ocorra em cncer de boca de 10 a 25%, principalmente porque muitos desses pacientes mantm as caractersticas anteriores de exposio a agentes carcinognicos, como o hbito de fumar e de ingesto de bebidas alcolicas, associadas agora a irradiao teraputica (11).

Entretanto, ainda hoje, o conceito da evoluo de clulas normais a microscopia ptica para neoplsicas ainda no est bem claro. Um conceito bastante atual que essas clulas normais, adjacentes ao tumor, estariam apenas em estgios diferentes do ciclo celular, dormentes, mas j com potenciais mutaes nucleares para clulas neoplsicas (12,13).

Pesquisas biomoleculares indicam que essas clulas tm determinados genes que sofrem mutaes, dependentes ou no da ao de fatores exgenos (14). As alteraes dos genes e da expresso das protenas que eles codificam fariam com que as clulas perdessem a capacidade de regular o seu crescimento, favorecendo o aparecimento de neoplasias (15).

Um dos primeiros genes mais estudados sob esse ponto de vista Tp53 e sua expresso, a protena p53. Quando uma clula exposta a agentes carcinognicos, h aumento dos nveis de protena p53, que se ligam a fatores de transcrio, impedindo que a clula entre na fase S do ciclo celular (16). A parada reversvel do ciclo celular na transio C1-S permite a reparao do DNA e o estabelecimento da integridade do genoma. Quando as alteraes do DNA excedem a capacidade de reparao, ocorre morte celular por apoptose e, no raro, h perda do controle de crescimento celular. O que se observa so clulas evolutivas, imaturas com grau acentuado de aneuploidia, perda de heterozigose, expresso de DNA aberrante (17,18,19,20).

Nesse momento, a importncia do gene Tp53 seria a do "guardio do genoma", com capacidade de controlar a qualidade da duplicao do DNA ao detectar um erro na sequncia do ciclo celular, provocando a apoptose celular, o que impediria a perda do controle da diferenciao celular (16,17).

Entretanto, no h unanimidade quanto a essas observaes. Estudos imunopatolgicos de leses da boca, faringe e laringe, no encontraram alteraes estatisticamente discrepantes entre porcentagem alterada da p53, gravidade da displasia epitelial e leses neoplsicas (18,19,20,21). Uma explicao para esses achados discordantes que, nem sempre, a super ou falta de expresso da p53 e outros marcadores celulares podem indicar presena ou ausncia de neoplasia. Outra hiptese que a expresso da p53 estaria mascarada pela deleo gnica ou, ainda, estar ligada a vrus, como o hpv (22,23).

Descrio atual interessante que o estudo de alteraes gnicas, como as da p53, possa ser utilizado para o prognstico de resistncia tumoral a radioterapia e quimioterapia (24,25,26). Ainda hoje, na prtica clnica, atribumos a resistncia tumoral ao tratamento s vantagens seletivas das clulas neoplsicas sobre as normais, pela perda dos mecanismos de controle que regulam o seu crescimento e a proliferao celular (27,28). A aplicabilidade clnica desses conceitos, como por exemplo, a de ter valores preditivos de morbidade e mortalidade de pacientes portadores de cncer de boca e faringe seria um grande avano (29,30).

Infelizmente, ainda hoje, a escolha da teraputica em pacientes com esse tipo de cncer baseia-se, quase sempre, no estadiamento clnico e graduao histolgica das neoplasias. Embora conceitos atuais de preservao de rgos, associados quimioterapia e radioterapia, at ento tidas como coadjuvantes em cncer de cabea e pescoo, ganharam espao nas teraputicas desses tumores, diminuindo a extenso da cirurgia e melhorando a qualidade de vida, ainda no se observa o emprego da biologia molecular como facilitadora para a escolha da modalidade de tratamento.

Sendo assim, o objetivo desse trabalho foi descrever as alteraes gnicas, especificamente da expresso da p53, em leses neoplsicas da mucosa oral e farngea e nas reas adjacentes ao tumor, normais a histopatologia, aps a radioterapia, em indivduos com carcinomas espinocelulares de boca e faringe.


MTODO

O presente trabalho foi submetido e aprovado sem restries pelo Comit de tica e Pesquisa de nossa instituio, sob nmero 435/2002-CEP. O estudo clnico prospectivo, seguimento de um ano de vinte e quatro pacientes portadores de carcinoma espinocelular da boca e faringe (base da lngua). Os critrios de incluso dos pacientes no estudo foram: indivduos sem confirmao diagnstica de cncer, virgens de tratamento, resultado do exame histopatolgico da neoplasia feito em nosso hospital, confirmando ser carcinoma espinocelular e da mucosa adjacente ao tumor com ausncia de neoplasia. O tratamento escolhido foi cobaltoterapia associados e ou quimioterapia, no tendo os autores principais participado na escolha de tratamento. As variveis estudadas foram idade, sexo, tabagismo, ingesto de bebidas alcolicas, classificao TNM do tumor, local do tumor e presena ou ausncia da expresso da p53.

Foram includos, nesse estudo, 24 pacientes com cncer da boca e faringe (base da lngua) com idade variando entre 43 e 95 anos (mdia 69 anos), sendo 22 (91,7%) do sexo masculino e 2 (8,3%) do sexo feminino (Tabela 1).

Quinze pacientes eram tabagistas, mais de um mao/dia, em mdia h mais 10 anos (positivo), 2 eram no tabagistas (negativo) e 7 tinham abandonado o tabagismo antes da primeira consulta em nosso hospital. Em relao ao uso de lcool, dez pacientes eram etilistas, quatro no eram etilistas (negativos) e dez relataram ter parado de beber e fumar quando foram informados que estavam ou poderiam estar com cncer. Estavam, em mdia, h 4 meses sem ingerir bebida alcolica ou fumar.

Quanto localizao da neoplasia, doze pacientes tinham leso na base de lngua (50%), cinco pacientes assoalho de boca, dois do lado direito e trs no esquerdo, seis em pilar amigdaliano (3 direito e 1 esquerdo), um em rea retromolar. Quatro tinham estdio clnico T1N0M0 (16,7%), seis pacientes T2N0M0 (25%), sete pacientes T3N2M0 (29,2%) e sete pacientes T4N2M0 (29,2%) (Tabela 1).

Foram feitas duas bipsias iniciais em locais diferentes, sendo a primeira na leso neoplsica (A1) e a segunda bipsia distando um centmetro, em mdia, da neoplasia, em mucosa normal ao exame clnico e histopatolgico (A2). Aps o trmino do tratamento radioterpico e ou quimioterpico, foram feitas novamente duas novas bipsias, uma na neoplasia ou no local demarcado antes de se iniciar o tratamento e a outra em mucosa normal. O intervalo de tempo entre a primeira e a segunda bipsia foi de 12 meses.

Cada um dos fragmentos teciduais foi fixado em formalina, includo em parafina separadamente e colorido pela tcnica de hematoxilina-eosina. Foi realizada a anlise histolgica e a graduao histolgica: pouco, moderadamente ou bem diferenciado. Quanto ao grau de diferenciao histolgica encontramos 8 indivduos com carcinomas moderadamente diferenciados (Figura 1A), 14 bem diferenciados (Figura 1B) e 2 pouco diferenciados .

Os fragmentos das amostras teciduais (A1) e (A2) foram cortados em blocos e a deteco do gene supressor tumoral TP53 foi realizada por meio de reao imunohistoqumica com o anticorpo monoclonal anti-p53 produzido em camundongos (DAKO Cd. M7001).

Os resultados foram avaliados em microscopia ptica comum, sendo a reao positiva representada pela deposio do cromgeno nos stios de ligao antgeno-anticorpo, conferindo marcao nuclear a clulas que expressam os antgenos estudados. A anlise da expresso foi considerada positiva, microscopia ptica, quando detectamos o ncleo da clula com forte colorao marrom (Figura 1C) e negativa quando marrom claro ou no coradas (Figura 1D). O critrio positivo da expresso da p53 foi dado pela contagem de 10 ou mais clulas (10%), num total de 100 clulas por retculos, contando-se as clulas em no mnimo trs retculos (HAMILTON and ALLAN, 1995) (33).

Foi feito estudo comparativo da expresso da p53 com as variveis localizao do tumor, alcoolismo, tabagismo e estadiamento. Para a anlise estatstica usamos os testes de Qui-quadrado, o exato de Fischer e de McNemar. O nvel de significncia utilizado foi de p < 0,05.


RESULTADOS

Observamos a superexpresso da protena p53 na bipsia inicial, antes do tratamento, em 14 das 24 amostras de mucosa normal adjacente (MNA) e em 20 das vinte e quatro amostras das leses neoplsicas. Aps o tratamento radioterpico e ou quimioterpico, das catorze amostras de MNA, com expresso positiva da p53, 6 mantinham a p53 superexpressa e 2 negativas. Nas 20 amostras de neoplasia com expresso da p53 aumentada, elas se mantinhas positivas em sete pacientes, dois casos apresentaram expresso negativa da p53. Onze pacientes no puderam ser avaliados por irem a bito antes da segunda avaliao imunohistoqumica.

Dos pacientes que foram a bito um apresentava estdio T1, dois estdio T2 (18,2%), seis (54,6%) estdio T3 e 2 estdio T4 (18,2%) (p<0,05). Em relao graduao histolgica desses pacientes, observamos que cinco casos eram de CEC bem diferenciado, cinco, moderadamente diferenciado e um pouco diferenciado. Houve diferena estatisticamente significante para a relao da superexpresso da p53, tanto no tumor como na mucosa normal adjacente, com o estdio do tumor, mas no com grau de diferenciao da neoplasia (Tabelas 2 e 3). Observao importante que cinco pacientes com superexpresso da p53 tinham idade abaixo de 50 anos. Tambm a associao expresso positiva da p53 com fatores exgenos foi estatisticamente evidente para o tabagismo (p = 0,005) e no significativa para o uso do lcool (p = 0,22).









DISCUSSO

Os dados do nosso trabalho confirmam os da literatura, ou seja, a incidncia do carcinoma espinocelular de boca e faringe predominante em homens, acima da quinta dcada de vida e tendo como fatores de risco o tabagismo e o etilismo (1,2). Esses trabalhos relatam que isoladamente o fumo aumenta o risco de desenvolvimento de cncer de seis vezes e o lcool 3,5 vezes. Quando associados, esses indicadores de risco podem aumentar em at 15 vezes a possibilidade de desenvolver cncer de boca e faringe, sendo que o potencial de transformao maligna induzida por esses agentes duradouro e que o risco dose-dependente (7,11). Em nosso estudo, essas observaes no foram diferentes, sendo que 90% dos pacientes portadores de cncer de boca eram tabagistas e 75 a 80% eram etilistas, aqui considerando os indivduos que relataram o abandono do uso de lcool e do tabagismo poucas semanas antes do diagnstico definitivo do cncer.

Entretanto, a observao de carcinoma espinocelular de boca e faringe em cinco pacientes, abaixo de 50 anos, com caractersticas clnicas neoplsicas agressivas, mostra-nos que o estabelecimento da patogenia do cncer nesses indivduos poderia estar associada a outros fatores de risco, como a de caractersticas genticas herdadas, e no apenas a de mutaes celulares induzidas por agentes exgenos carcinognicos (3,4,5,6). Nesses casos, o ideal para o diagnstico e prognstico de vida, que deveramos utilizar cada vez mais mtodos que quantifiquem, no s achados histolgicos como tipos e graus de diferenciao celular das neoplasias mas tambm as caractersticas moleculares e susceptibilidade gentica das clulas neoplsicas dos carcinomas da boca e faringe (15,24,25,26). Nas duas ltimas dcadas, as descries dos genes TP53, K167, entre outros, com funes de controle de crescimento celular, salientaram novas perspectivas quanto ao tratamento e prognstico desse tipo de cncer (30).

Esses novos conceitos so bastante instigantes para entendermos se a progresso de clulas normais e ou displsicas para a malignizao, principalmente em indivduos jovens, ocorrem por meio de alteraes e mutaes genticas cancergenas que poderiam j estar presentes e ainda no visveis histologia convencional (27,28,29). Esse conceito de que teoria gentica do cncer bastante atual foi o que nos motivou a pesquisar alteraes gnicas no s no tumor como tambm em mucosa normal adjacente neoplasia (12). Em nossos achados, as expresses aumentadas da p53 ocorreram tanto na rea do tumor como na mucosa normal. Para REGESI et al. (1995) (19) e AGUIAR e ARAJO (1997) (20) essas alteraes podem ter valor de predio quanto ao aparecimento de uma neoplasia ou de resistncia radioterapia e quimioterapia. Nossos dados, apesar de no conclusivos, parecem confirmar essas informaes, pois a maioria dos pacientes que apresentaram superexpresso da p53 tinham tumores grandes e responderam mal radioterapia. Nestes indivduos, a persistncia da superexpresso da p53, tanto no tumor como na mucosa normal poderia ser um indicativo de uma maior resistncia ao tratamento radioterpico e, consequentemente, afetando a sobrevida de pacientes com cncer de boca e faringe (30,31).

Essas observaes porm no so conclusivas. A correlao clinicopatolgica mostrada por ns, entre tamanho de tumor e superexpresso da p53, indica-nos que possveis alteraes gnicas e moleculares, entre elas da expresso da p53, quando detectadas em indivduos com carcinomas de boca e faringe, podem ser um fator de mau prognstico, principalmente quando da expresso da p53 e outras protenas em reas de mucosa normais adjacentes ao tumor (2,20,26). Esses achados mostrariam uma possvel origem multicntrica do cncer oral e farngeo, devendo ento o examinador fazer bipsias e exames em outros stios prximos leso e no s na neoplasia, leses moleculares poderiam estar presentes no epitlio adjacente ao tumor, mas no visveis microscopia ptica (12). Isso atende a teoria de malignizao de campo (12), explicando o aparecimento de um segundo tumor primrio e de muitas recidivas neoplsicas (9,10,11). Enfim, a exata caracterstica molecular da susceptibilidade gentica desse campo tecidual alterado no ainda clara, mas genes supressores de tumor como Tp53 podem ser a chave nos estgios iniciais do cncer, abrindo inmeras possibilidades de se prever em um futuro prximo resultados melhores de tratamento e prognstico de vida.






Figura 1. A. Carcinoma espinocelular moderadamente diferenciado de faringe. B. Carcinoma espinocelular bem diferenciado de boca. C. Expresso positiva da p53 em carcinoma espinocelular de boca. D. Expresso negativa da p53 em carcinoma espinocelular de boca.




CONCLUSO

Os achados do presente estudo mostraram que a expresso da p53 estava aumentada em 20 das 24 bipsias feitas na rea da neoplasia e em 14 bipsias da mucosa normal adjacente ao tumor antes do incio da radioterapia e mantendo-se bipsia aps o trmino do tratamento radioterpico. Houve correlao estatisticamente significante entre aumento da p53 com o tamanho da neoplasia e tabagismo, mas no com o grau de diferenciao celular.


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1 Mestre em Cirurgia pela Faculdade de Medicina de Botucatu. Cirurgi Dentista.
2 Livre-Docente em Otorrinolaringologia. Coordenador de Disciplina em PG sensus stricto.
3 Doutorado. Doutor em Patologia do Hospital de Base de Bauru - SP.
4 Doutorado. Professora Doutora do Instituto de Biocincias de Botucatu - Unesp.

Instituio: Faculdade de Medicina de Botucatu - Depto. OFT/ORL/CCP. Botucatu / SP - Brasil. Endereo para correspondncia: Jair Cortez Montovani - Faculdade de Medicina de Botucatu - Depto. OFT/ORL/CCP - Distrito de Rubio Jnior s/n - Botucatu / SP - Brasil - CEP: 18618-970 - Telefax: (+55 14) 3811-6256 / 6081 - E-mail: montovan@fmb.unesp.br

Artigo recebido em 1 de Setembro de 2010. Artigo aprovado em 1 de Outubro de 2010.
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